综述｜经皮耳迷走神经刺激治疗脑部疾病的研究进展

珍稀动物保护日

珍爱动物 人人有责

珍稀动物保护日

珍爱动物 人人有责

微信号：135editor

新浪微博：@135编辑器

冬日微醺

微 信 号：135editor

新浪微博：@135编辑器

微信号：135editor

新浪微博：@135编辑器

经皮耳迷走神经刺激治疗脑部疾病的研究进展

欧阳茹 李巧玲 蒋章颉

南昌大学第一附属医院麻醉手术部

通信作者：蒋章颉

Email: 398108646@qq.com

【摘要】随着脑科学研究的深入，神经调控技术正在重塑神经疾病的治疗模式，成为该领域重要的研究热点。经皮耳迷走神经刺激（taVNS）作为神经调控的技术手段，因其无创、安全、简单被广泛应用于临床疾病的治疗和研究，尤其在癫痫、抑郁症、帕金森病等脑部疾病的治疗方面取得初步成果。基于上述背景，本文综述了taVNS在癫痫、抑郁症等脑部疾病中的临床应用，分析其对功能脑网络连接的潜在影响和机制，并展望taVNS在未来多模态融合技术中的应用方向。

【关键词】迷走神经；经皮耳迷走神经刺激；无创迷走神经刺激；自主神经功能；脑网络连接

神经调控技术，如脑深部电刺激、迷走神经刺激、经颅磁刺激等，可通过主动刺激神经产生生物反应，用于调整神经系统的活动来控制机体生理、行为和心理状态［1］。这种调控涉及大脑、脊髓、自主神经系统和外周神经系统的互动，以确保身体各个部分的协调工作，并对外部和内部刺激做出适当的反应［2］。目前，临床上使用的迷走神经刺激（vagus nerve stimulation， VNS）主要包括植入性VNS（implantable VNS, iVNS）和经皮VNS（transcutaneous VNS， tVNS）。tVNS包括经皮颈部VNS（transcutaneous cervical VNS， tcVNS）和经皮耳VNS（transcutaneous auricular VNS， taVNS）。本文就taVNS及其在脑部疾病的临床应用展开综述，同时探讨其对脑网络功能连接的影响。

taVNS概述

VNS的起源可以追溯到100多年前，在19世纪后期，临床上尝试通过刺激靠近颈动脉的迷走神经颈分支以降低HR，并通过减少脑血流而达到治疗癫痫的目的，但当时由于缺乏安全性和治疗反应的可重复性，该方法并未被广泛接受［3］。直到20世纪80年代，由Jake Zabara开发的iVNS在犬模型中被发现有很好的抗癫痫作用并逐渐成为人类最早的神经调节形式之一［4］。至2014年，全球有超过10万例患者进行了iVNS，但iVNS属于侵入性手术，价格昂贵且不可避免会出现手术相关并发症［5］，因此taVNS作为一种成本较低、对患者友好且可快速操作的替代方法而发展起来，目前taVNS因其无创、安全、简单被广泛应用于临床疾病的研究中。

迷走神经是人体的第Ⅹ对脑神经，由20%的传出纤维和80%的传入纤维组成［6］，是体内最长的混合神经，从延髓延伸到消化道，左右迷走神经走出颅腔并垂直穿过颈动脉鞘，在颈部穿行后进入胸腔，左迷走神经穿过左颈总动脉和左锁骨下动脉；右迷走神经穿过右锁骨下动脉前部。当迷走神经传出纤维继续下行时，支配包括胃肠道等各种器官。作为混合型神经，迷走神经包括躯体运动、内脏运动、躯体感觉和内脏感觉四种不同的神经成分，其在维持机体心理、生理平衡中起着重要作用。

耳廓上方的大部分以弹性软骨为支架，覆以皮肤构成，皮下组织少且富含血管和神经，感觉敏锐。耳廓的耳甲区域属于迷走神经分布区，taVNS的解剖基础依赖于迷走神经耳支（也称为阿诺德神经）的分布［7］。迷走神经耳支起源于迷走神经的上神经节，位于颈内静脉孔内的迷走神经上神经节（颈静脉神经节）分出一支神经后，和附近的舌咽神经的一支吻合，合成耳支，继而向后走行，穿过颞骨的乳突小管，最终从鼓乳裂穿出形成两大分支。其中一支穿过外耳道软骨和耳廓软骨的交界处，到耳廓的外侧面，分布于耳甲区；另一支与面神经的分支（即耳后神经）吻合，主干穿出耳背深部组织，分布于耳后肌和耳廓内侧面的中上部，另外部分分支从耳背深部组织穿过软骨，分布于耳轮脚根部及附近耳甲腔［8］。因此，迷走神经耳支主要支配外耳道和耳甲区，属于一般躯体感觉传入混合支，它既投射到三叉神经脊束核，又与孤束核有密切的纤维联系。而taVNS是借助皮肤表面电极刺激迷走神经耳支，继而周围器官的感觉信息经由孤束核这一“信息中继站”传递到大脑，大脑再向器官发送信号，从而治疗一些临床疾病［9］。目前taVNS与交感神经紧张性增高的疾病（如高血压）、副交感神经兴奋性降低的疾病（如糖尿病）及迷走神经密切相关的疾病（如癫痫、心房颤动）的临床治疗上均展示其优势。

taVNS治疗癫痫

taVNS在癫痫患者中的应用已有探讨。一项早期的试点研究［10］表明，癫痫患者在接受taVNS治疗9个月后，7例患者中有5例癫痫发作频率降低，并且taVNS耐受性良好。类似的结论在更大样本量及更长随访时间的临床研究［11］中也同样证实。并且taVNS的治疗效果在癫痫患儿中也得到了验证，一项纳入14例顽固性癫痫患儿的随机临床试验［12］表明，在进行双侧耳甲taVNS治疗24周后，患儿癫痫发作频率明显下降，治疗8周后癫痫的控制有效率为28.57%，9～16周的有效率为53.85%，17～24周的有效率为53.85%，因此taVNS也可作为减少难治性癫痫患儿发作频率的一种补充治疗，并值得进一步研究。

aVNS作为一种新的非侵入性脑刺激技术，被认为是难治性癫痫患者的潜在补充治疗，但其确切的作用机制尚不完全清楚。随着脑电图及功能脑网络分析的发展，不同类型的癫痫表现出不同的脑网络特征［13］，这为区分癫痫类型、评估临床治疗疗效、探索抑制癫痫发作机制等提供额外的信息。针对30例不同类型癫痫患者短期应用taVNS的数据显示，全面性癫痫患者在静息状态下已表现出与局灶性癫痫患者不同的脑网络拓扑特性，且在短期taVNS后两组癫痫患者的脑全局网络重组模式也存在差异［13］。短期taVNS除了改变网络拓扑结构外，还能增强癫痫患者脑网络的稳定性和鲁棒性，但并不会引起认知和行为的改变［14］。然而，对耐药癫痫患者进行长期VNS后的随访表明，其言语记忆表现有所改善，这表明需要更长时间和更多的迷走神经通路的重复刺激来调节言语记忆表现［15］。在taVNS刺激下，不同类型的癫痫展现出不同的脑功能网络改变，但如何将这些结果转化为临床决策，未来还需要进一步结合多模态脑成像和生物标记物检测，进而推动癫痫患者的个体化治疗。

taVNS治疗抑郁症

iVNS在2005年被美国食品和药物管理局批准为18岁或以上的难治性重度抑郁症患者的辅助长期治疗［16］，但由于这种方法存在潜在并发症，包括手术并发症、呼吸困难、咽炎、喉部疼痛及声带劳损等，因此开展了一系列taVNS对抑郁症患者的临床治疗研究。一项非随机先导性研究［17］指出，与假taVNS组比较，间歇性和慢性taVNS可以大大提高汉密尔顿抑郁评定量表（Hamilton depression rating scale， HAM-D）的评分，并且由于taVNS的安全性和耐受性，它在临床上的应用被认为是高度实用和方便的。特别是对围产期抑郁症患者，在taVNS治疗6周后HAM-D评分平均降低9.7分，74%患者达到治疗应答，61%实现症状缓解，这显示出taVNS在临床应用上的巨大优势［18］。纳入12项研究、涉及838例受试者的Meta分析［19］提出taVNS不仅可显著改善抑郁，降低HAM-D评分，并且治疗效果与抗抑郁药的反应相当，且taVNS联合抗抑郁药治疗时患者不良反应更少。比如，常用的抗抑郁药西酞普兰，其疗效与taVNS无显著差异［20］。

关于taVNS缓解抑郁症的机制也有探讨，taVNS能够下调丘脑对左内侧颞叶皮层的激活，增加脑后区、左侧中额叶和前扣带回的功能连接，从而改善抑郁症状［21］。Sun等［22］研究表明，taVNS对大脑默认网络模式和认知控制网络有直接的调节作用，并认为这些功能网络可能是治疗重度抑郁症患者的有效靶点。对重度抑郁症患者长期使用taVNS后，提示taVNS可能通过调节纹状体与前额叶、枕叶、颞叶及纹状体内的网络功能连接，而皮质-纹状体神经环路的功能重塑可能是治疗抑郁症的基础［23］。但也有研究［24］指出，taVNS治疗重度抑郁症的机制涉及基底节区、默认模式和感觉运动网络的脑功能连接的变化。这为taVNS治疗抑郁症提供了新的见解。

taVNS治疗帕金森病

帕金森病患者的神经调控治疗除脑深部电刺激（deep brain stimulation， DBS）外，taVNS的相关应用也进行了探索。一项随机双盲的临床试验［25］表明20 Hz taVNS可以缓解帕金森病患者的步态障碍，重塑感觉运动整合，该结果为治疗帕金森病患者的步态障碍提供了新的神经调节方法。同时一项只观察taVNS对帕金森病患者手部震颤的单中心前瞻性临床试验［26］表明，taVNS也可有效缓解帕金森病患者的手部震颤。Marano等［27］观察taVNS对12例特发性帕金森病患者的影响，表明taVNS改善了多巴胺依赖性的步态参数，如步幅、摆动幅度、步态速度和步态时间，但是旋转时间、站立时间和端坐时间无显著差异。但也有数据表明taVNS虽然可改善帕金森病患者运动迟缓和震颤症状，但对步态和姿势影响不大，并且还指出taVNS会导致帕金森病患者语言流畅性短暂恶化，因此建议在未来的taVNS研究中应密切监测［28］。目前关于taVNS治疗帕金森病患者的长期效果和安全性还不明确，并且相关作用机制需进一步研究，因此未来需要进行更大规模的临床试验、长期随访和机制研究。

taVNS治疗偏头痛

taVNS对缓解偏头痛患者的临床症状也展示出独特的优势，它可以降低偏头痛患者的头痛持续时间、头痛发作次数和头痛强度［29］。同时持续低频（1 Hz）的taVNS可以预防慢性偏头痛，且治疗效果与托吡酯和肉毒杆菌毒素A相当［30］。

使用刺激频率不同的taVNS对偏头痛患者脑网络连接呈现出差异。临床数据显示，30 Hz taVNS增强了偏头痛患者孤束核与前岛、前中扣带皮层的连通性［31］，而1 Hz taVNS降低了偏头痛患者脑岛与扣带回前回、蓝斑的功能连通性，更显著地增强了偏头痛患者脑岛和扣带回前回与导水管周围灰质的功能连通性［32］。因此提示频率参数在taVNS治疗偏头痛中的重要性，也揭示了taVNS治疗偏头痛的机制可能更为复杂。在对无先兆偏头痛患者的功能磁共振扫描结果中发现无先兆的偏头痛患者在涉及感觉整合（颞下回、中央旁小叶）、疼痛感知（梭状回）和认知功能相关的脑区出现异常，而taVNS调节了与偏头痛功能障碍相关的默认模式网络和前庭皮层网络，改善偏头痛的病理状态［33］，这为taVNS治疗偏头痛的潜在神经机制和治疗靶点提供了新的视角。

taVNS治疗认知功能障碍

目前，taVNS在改善认知功能方面也展示出广阔前景，一项针对健康成人展开的随机、单盲、交叉对照试验［34］表明，taVNS刺激对健康成人大脑认知表现为有益的影响，主要是提高记忆、语言技能以及注意力。而对轻度认知功能障碍的患者，在24周的taVNS干预后，其认知能力有了改善，这种廉价、有效和创新的方法可以作为一种预防或延缓轻度认知功能障碍发展为痴呆的治疗方法［35］。术后认知功能障碍的预防和治疗是目前研究关注的热点，taVNS能降低老年髋关节置换术患者术后延迟神经认知恢复的发生率，机制可能与抑制机体炎性细胞因子的产生和降低胆碱酯酶活性有关［36］，这为降低围术期认知功能障碍的发生提供了新的治疗方式。但在脑卒中患者治疗方面，并未观察到taVNS对其认知功能和生活质量的改善作用［37］，因此后续需要进一步优化治疗方案，如调整刺激参数及刺激时间，来扩大taVNS的临床应用。

其他

taVNS在其他脑部疾病上的应用也有一些尝试。在中国3家医院进行的一项多中心随机临床试验［38］表明失眠患者在taVNS治疗4周后，显著降低了匹兹堡睡眠质量指数评分、Epworth嗜睡量表评分、Flinders疲劳量表评分、HAM-D评分和汉密尔顿焦虑量表评分。taVNS治疗失眠机制可能与其调节原发性失眠患者脑网络中默认网络模式之间、默认网络模式与认知控制网络之间的功能连接，特别是扣带回和岛叶相关的脑区的连接有关［39］。另外，taVNS在治疗意识障碍患者中也表现出积极的临床意义。一例缺氧性脑病患者接受4周taVNS治疗后临床评分显著提高，并且血氧水平依赖磁共振成像结果显示，在觉醒过程中起重要作用的后扣带/前回和丘脑明显激活［40］。然而在另一项探讨taVNS对意识障碍患者临床效果的研究［41］指出，taVNS对不同意识状态的患者具有不同的调节作用，相较于植物状态的患者，taVNS对最小意识状态的唤醒作用更强，且机制可能通过改变大脑网络连接相关。

小 结

taVNS作为一种新兴的非侵入性脑刺激技术，与其他神经调控技术，如经颅磁刺激、脑深部电刺激比较，在技术原理及作用靶点存在差异。尽管taVNS在脑部相关疾病的应用未普及，但已展示出良好的临床应用价值。未来可以在现有临床研究基础上进行更大规模的临床试验和长期随访，并通过结合神经影像学、神经生理评估、脑电图技术等多种手段更进一步探索taVNS的治疗机制。另外，可以尝试taVNS与其他治疗手段的联合，以达到突破单一技术疗效瓶颈的目的，为临床脑部疾病的治疗探索更多的可能性。

参考文献略。

DOI:10.12089/jca.2025.09.015