张少华、赵兵教授谈PIK3CA/AKT/PTEN改变HR+/HER2-晚期乳腺癌新策略，CAPItrue研究填补中国精准诊疗空白

前言：在HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗领域，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗虽显著改善患者预后，但耐药问题仍是临床亟待突破的瓶颈。研究表明，PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变可导致PI3K/AKT/mTOR（PAM）通路异常激活，与乳腺癌的预后不良和内分泌耐药（含CDK4/6抑制剂）相关1,2。目前AKT抑制剂卡匹色替已基于CAPItello-291研究在国内获批适应证，联合氟维司群用于治疗转移性阶段至少接受过一种内分泌治疗后疾病进展，或在辅助治疗期间或完成辅助治疗后12个月内复发的HR+/HER2-且伴有一种或多种PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变的局部晚期或转移性乳腺癌成人患者。但针对中国患者基因特征、治疗背景的本土化数据仍显不足，临床用药缺乏更贴合中国实践的循证依据。

2025年9月10日至14日，第28届中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会于山东济南举办，汇聚全球肿瘤领域知名专家学者，分享前沿研究成果与临床经验，促进学术交流与合作。CAPItrue研究中期结果于本届CSCO年会上公布，有望为国内卡匹色替的临床应用提供核心本土化证据3。值此之际，医脉通特邀CAPItrue研究的研究者解放军总医院张少华教授与新疆医科大学附属肿瘤医院赵兵教授结合临床实践解读CAPItrue研究结果的核心价值，探讨其对HR+/HER2-晚期乳腺癌耐药后治疗策略的重塑意义，分享精准用药的实践经验。以期为临床诊疗提供方向指引，助力更多患者获益。

医脉通：作为CAPItrue研究的PI，您认为当前晚期HR+/HER2-乳腺癌治疗中，晚期一线应用CDK4/6抑制剂的患者，其后线仍面临着哪些诊疗困境？

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赵兵 教授

目前，尽管CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为晚期HR+/HER2-乳腺癌的一线治疗标准方案，但其临床应用仍面临诸多困境。首要问题在于治疗路径的规划，一旦患者在一线使用CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗出现进展，后续治疗策略应如何选择仍缺乏明确共识。目前临床上常见的做法包括换用其他CDK4/6抑制剂、依据PAM通路相关生物标志物选择靶向治疗，或应用抗体偶联药物（ADC）等，但由于CDK4/6抑制剂耐药机制高度复杂，且目前仍缺乏可靠的预测性生物标志物，许多治疗决策仍更多依赖临床经验，而非基于精准的分子生物学特征。

耐药机制方面，CDK4/6抑制剂的耐药主要表现为细胞周期机制改变，以及PAM通路的异常活化，涉及PIK3CA突变、AKT突变及PTEN缺失等多种分子改变4，这些变异导致下游信号通路持续激活，从而削弱CDK4/6抑制剂的疗效。因此，在疾病进展后通过基因检测明确耐药机制，对该特定人群后续治疗策略的选择具有重要参考价值。目前，针对PAM通路的抑制剂已逐步应用于临床实践，例如PI3K抑制剂伊那利塞和AKT抑制剂卡匹色替等，为克服耐药提供了新的方向。

值得强调的是，基于全球临床研究CAPItello-291的数据，卡匹色替联合氟维司群在CDK4/6抑制剂经治人群中显示出显著疗效，值得注意的是，卡匹色替联合氟维司群在伴PIK3CA/AKT1/PTEN改变的人群中的中位PFS达7.3个月，疾病进展或死亡风险降低50%（HR=0.50）5。CAPItello-291研究共纳入134例中国患者，为进一步验证该方案在中国人群中的有效性与安全性，我们发起了CAPItrue研究。该研究计划扩大样本量，纳入更多中国患者，系统评估卡匹色替联合治疗方案在真实世界中的表现，为包括一线CDK4/6抑制剂后疾病进展患者的后续精准治疗，提供更具指导意义的高级别中国证据，最终改善晚期乳腺癌患者的治疗结局。

医脉通：随着越来越多PAM通路抑制剂获批，例如AKT抑制剂卡匹色替、PI3K抑制剂伊那利塞，HR+乳腺癌精准诊疗的新时代正拉开帷幕。能否请您谈谈，何种类型的患者需要进行PAM通路的检测？对于CDK4/6抑制剂经治的患者，分别检出PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变时应如何进行治疗方案的选择？

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张少华 教授

CSCO年会上发布的CAPItrue研究的中期分析数据显示，约70%的入组患者为CDK4/6抑制剂经治人群，且其中超过80%患者的CDK4/6抑制剂治疗时间超过6个月3。这类患者多数属于继发性内分泌耐药，意味着其肿瘤生物学行为仍高度依赖激素受体通路及下游信号传导。因此，即使在疾病进展后，“靶向治疗联合内分泌治疗”仍应作为核心策略，而PAM通路检测则为这一策略的实施提供了关键分子依据和精准导向。

关于检测时机，应在患者进入晚期二线治疗前完成PAM通路相关基因的检测，以避免治疗决策的延迟，并为后续方案选择提供科学支撑。就检测人群而言，所有经CDK4/6抑制剂治疗后发生疾病进展的患者，均建议进行PIK3CA、AKT1及PTEN基因状态的评估。该人群普遍存在继发性内分泌耐药，其疾病进展与PAM通路激活密切相关，检测结果是指导后续靶向治疗的必要前提。

在分子分型指导的治疗选择方面，若检测发现AKT1或PTEN改变，应优先推荐AKT抑制剂卡匹色替联合内分泌治疗。该推荐基于全球III期CAPItello-291研究的优异结果，该研究证实卡匹色替联合氟维司群相比安慰剂组可显著延长PFS5，且研究中纳入大量CDK4/6抑制剂经治患者。基于高证据等级的III期研究，该方案已成为当前标准治疗选择。

对于检出PIK3CA突变的患者，从机制上看，PIK3CA是PI3K的催化亚基，其激活既可以被PI3K抑制剂抑制，也可以被下游的AKT抑制剂抑制6。然而临床决策不能仅凭机制，更要关注临床研究证据所覆盖的人群。对于CDK4/6抑制剂经治且检出PIK3CA突变的患者，卡匹色替联合氟维司群仍是首选推荐方案。该方案的关键性研究CAPItello-291，主要纳入人群为至少接受过一线内分泌治疗（包含大量CDK4/6抑制剂经治）的患者5，其结果直接验证了卡匹色替在此类人群中的疗效和安全性。而PI3K抑制剂伊那利塞的获批，主要循证依据来源于III期INAVO120研究7，该研究主要纳入的是未接受过CDK4/6抑制剂治疗的患者。因此，对于CDK4/6抑制剂经治这一特定且常见的临床场景，卡匹色替的证据链更为直接和充分。

医脉通：为了应对上述临床耐药难题，且更贴合中国患者的治疗实际，聚焦本土人群的CAPItrue研究应运而生。从临床未被满足的治疗需求出发，CAPItrue研究还补充了哪些证据空白？

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张少华 教授

国际大型III期临床研究虽已证实卡匹色替联合氟维司群的疗效，但CAPItrue直面中国临床实践，填补了重要的本土化证据缺口。其创新性地纳入了两类关键人群，一是CDK4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂经治的患者，二是CAPItello-291研究中未覆盖的“氟维司群一线治疗后进展”人群3，即队列2患者。

氟维司群作为HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗的重要选择，在中国约有20%的患者在晚期一线使用该方案。然而，目前该领域的国际大型靶向内分泌研究通常将“既往使用氟维司群”列为排除标准，导致这类患者进展后的二线治疗缺乏高级别循证医学证据。CAPItrue研究不仅纳入更多中国CDK4/6抑制剂经治患者，还首次系统性地探讨了氟维司群为基础的一线治疗进展后，采用卡匹色替联合氟维司群作为二线治疗策略的可行性5。针对上述氟维司群经治患者的治疗空白，CAPItrue研究有望产出专属于中国人群的高级别证据，为临床治疗决策提供坚实依据，为这部分患者提供全新的、可能更优的治疗选择。

此外，CAPItrue研究还致力于补全卡匹色替联合氟维司群在HR+/HER2-转移性乳腺癌伴PIK3CA/AKT1/PTEN突变人群中二线治疗的证据缺口。特别值得注意的是，为验证该方案在复杂共病患者中的实用性，该研究前瞻性地纳入了需接受胰岛素治疗的糖尿病患者。由于高血糖是AKT抑制剂已知的常见不良反应，这类患者在严格控制的临床试验中通常被排除。CAPItrue通过将其纳入研究，旨在验证在真实世界复杂医疗情境下，通过积极的监测与管理，AKT抑制剂对于合并糖尿病等共病患者仍然安全可行，从而提升研究成果的临床适用性和实践指导价值。

同时，该研究还致力于描绘中国人群精准基因检测图谱。通过对入组患者进行全面的下一代测序（NGS）检测，不仅是为了筛选符合条件的研究对象，更能够精准描绘中国HR+/HER2-乳腺癌患者PAM信号通路（PIK3CA、AKT、PTEN）及其他相关基因（如ESR1、BRCA1/2等）的突变谱和共突变特征。这些数据对于深入理解中国患者的耐药机制、探索未来的联合治疗策略具有重要价值。

医脉通：结合您作为研究者的体验和该研究的中期分析结果，您如何评价CAPItrue研究安全性数据和未来预期疗效？该结果在用药安全性管理方面提供了哪些重要的临床参考价值？

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赵兵 教授

本院中心参与了CAPItrue临床研究，自去年启动患者入组工作以来，截至目前已成功纳入14例患者。其中，接受CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗后病情进展的患者，中位无进展生存期（PFS）已超过10个月，且部分患者仍处于持续临床随访阶段。这一研究结果表明，卡匹色替联合内分泌治疗在该患者群体中展现出良好的临床疗效，有望为伴有PIK3CA/AKT1/PTEN改变的中国患者群体在接受CDK4/6抑制剂治疗进展后的后续治疗策略提供具有重要价值的循证医学依据。

在安全性方面，本研究对药物不良反应开展了系统的观察与评估工作。目前观察到的主要不良反应包括高血糖、皮疹和腹泻，这与先前全球III期研究CAPItello-291的结果基本相符。在用药安全管理方面，针对高血糖问题，研究团队采取了定期血糖监测、及时给予降糖药物干预以及提供个体化饮食指导等综合措施，有效实现了对血糖的控制；对于腹泻，通过实施对症支持治疗和开展患者教育，显著降低了不良反应对患者治疗依从性的影响，进而提高了患者的临床治疗效果。

医脉通：除了PIK3CA/AKT1/PTEN基因，CAPItrue研究还同步检测了ESR1、BRCA1/2等与乳腺癌治疗密切相关的基因，并发现部分患者存在基因共改变现象。基于这一发现，您认为挖掘这些共改变数据，能为探索卡匹色替与其他靶向药物的联合治疗策略带来哪些新的启发？

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张少华 教授

精准治疗的前提在于精准检测，基于NGS的全面基因组分析为临床实践提供了更为丰富的靶点信息，通过多靶点协同抑制，如卡匹色替与新型SERD联合使用，有望提升整体疗效。例如，当我们检测发现患者存在PAM通路的突变与ESR1突变共存时，意味着其肿瘤同时存在雌激素受体通路激活及下游PAM通路的激活。对于晚期HR+/HER2-乳腺癌患者来说，AKT抑制剂与新型口服SERD药物联合治疗，从上游更彻底地抑制ER功能，并在下游阻断旁路信号传导8，从而实现双通路协同抑制，有望显著提升治疗效果。

目前诸如SERENA-8等前瞻性临床研究正在积极探索卡匹色替联合新型SERD的疗效与安全性。而在双联治疗的基础上，未来还可进一步探索三联治疗方案，例如CAPItello-292研究中所采用的策略，将AKT抑制剂卡匹色替与氟维司群及CDK4/6抑制剂如瑞波西利或哌柏西利联合应用9，旨在通过多机制协同进一步提升疗效。

当然，目前基于基因共改变所设计的联合治疗策略仍较多来源于测序数据的观察与机制推论，其真正的临床效益与安全性仍需通过严格设计的前瞻性临床试验加以验证。除了现有研究之外，PAM信号通路领域仍存在诸多值得深入探索的方向，包括优化精准检测技术、开发新型抑制剂等。在全力追求疗效提升的同时，也需高度重视治疗相关不良反应的管理与个体化治疗策略的平衡，以真正实现患者获益的最大化。

医脉通：整体来看，CAPItrue的入组人群更贴合国内患者的治疗背景。随着研究的推进，您认为其最终结果将如何影响和重塑国内晚期HR+/HER2-乳腺癌的治疗策略？未来的诊疗格局如何？基于现有研究发现，未来还可从哪些方向开展深入探索，进一步优化患者的治疗获益？

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赵兵 教授

基于现有的循证医学证据，当前CAPItrue研究入组人群的遗传谱分析表明，在接受过治疗的晚期HR+/HER2-乳腺癌患者中，PIK3CA、AKT1、PTEN等基因改变的总体突变率超过70%3（当前样本量有限，需待后续入组完成后的最终结果）。值得关注的是，患者在接受CDK4/6抑制剂治疗后，多数出现此类基因的异常改变，这一发现为一线治疗耐药后的精准药物选择提供了重要的临床依据。该结果不仅推动了基因检测在晚期HR+/HER2-乳腺癌二线治疗中的更广泛应用，也强化了基于分子分型实施精准治疗的必要性。更为重要的是，该研究重塑了CDK4/6抑制剂治疗进展后的治疗策略，促使临床更加注重针对特定基因突变选用高效、特异的靶向药物，为中国患者制定新的标准，并提升卡匹色替联合内分泌治疗在耐药人群中的证据等级和临床地位。

展望未来，研究方向应紧密围绕中国乳腺癌人群的遗传和突变特征展开，深入探究不同亚组的临床疗效、治疗安全性、联合给药模式及优化策略。通过临床研究与真实世界数据相结合的互补模式，以CAPItrue研究为基础，进一步拓展多种临床场景下的用药验证，旨在全面提高治疗效益，使更多晚期HR+/HER2-乳腺癌患者受益。此外，期望类似CAPItrue这样立足中国人群的临床研究能够取得阳性结果，为伴PIK3CA/AKT1/PTEN改变的CDK4/6抑制剂经治人群确立后线标准治疗策略。在推进精准治疗的同时，还应高度重视不良反应的规范管理，提高患者治疗依从性和生存质量，力争延长无进展生存期（PFS），并最终转化为总生存的显著改善。

专家简历

- 张少华 教授 -

• 解放军总医院肿瘤医学部肿瘤内科副主任

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）理事会理事

• CSCO乳腺癌专家委员会常委兼副秘书长

• 《医学参考报·乳腺病学频道》编辑部主任

- 赵兵 教授 -

• 新疆医科大学附属肿瘤医院 党委委员，副院长

• 乳腺内科 主任医师，教授，肿瘤学博士，博士研究生导师

• 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

• 中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌专家委员会委员

• 中国临床肿瘤学会(CSCO)患者教育专家委员会常务委员

• 中国健康促进基金会乳腺疾病专家委员会常务委员

• 北京癌症防治学会乳腺癌精准靶向诊疗专业委员会委员

• 新疆抗癌协会副理事长

• 《JCO》中文版 乳腺专刊 青年编委

• 新疆抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员

参考文献：

1. 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会, 等. PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂治疗乳腺癌临床应用专家共识[J]. 中华肿瘤杂志, 2022, 44(07): 673-692.

2. Andrikopoulou A, et al. The emerging role of capivasertib in breast cancer[J]. Breast (Edinburgh, Scotland), 2022, 63: 157-167.

3. Zhang SH, et al. Preliminary patient characteristics and safety from CAPItrue: a two-cohort, single-arm, phase IIIb study of capivasertib plus fulvestrant in Chinese patients with HR+/HER2− advanced breast cancer. 2025 CSCO.

4. Martorana F, et al. AKT Inhibitors: New Weapons in the Fight Against Breast Cancer? Front Pharmacol. 2021 Apr 29;12:662232.

5. Turner NC, et al. CAPItello-291 Study Group. Capivasertib in Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2023 Jun 1;388(22):2058-2070.

6. 中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会乳腺癌标志物协作组, 等.基于靶标指导乳腺癌精准治疗标志物临床应用专家共识(2022版)[J].中国癌症防治杂志, 2022, 14(4):346-362.

7. Jhaveri KL, et al. Overall Survival with Inavolisib in PIK3CA-Mutated Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2025;393(2):151-161.

8. Brufsky AM, et al. Estrogen Receptor-Positive Breast Cancer: Exploiting Signaling Pathways Implicated in Endocrine Resistance. Oncologist. 2018 May;23(5):528-539.

9. Patrick Neven , et al. Capivasertib (C) + palbociclib (P) and fulvestrant (F) in patients (pts) with HR+/HER2_ advanced breast cancer (ABC): Phase 1b data from CAPItello-292 .2023 ESMO BC. 206P.

撰写：Yuna

审校：KIKI

排版：Atai

执行：Atai

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