欧世盛微反应器助力沈阳药科大学孙铁民/郭春团队优化抗抑郁药维拉唑酮生产工艺研究

2021 年发表于《Organic Process Research & Development》的文献《Practical and Scalable Manufacturing Process for a Novel Dual-Acting Serotonergic Antidepressant Vilazodone》，对抗抑郁药维拉唑酮的生产工艺优化进行了深入探讨。该研究基于一种新型低成本路线，通过引入流动化学技术并优化关键反应步骤，成功开发出一种高效、低成本且适合工业化的维拉唑酮生产工艺，显著提高了反应收率和产物纯度，为抗抑郁药物的合成领域提供了重要的工艺优化方案。欧世盛为该研究提供了流动化学设备支持：微反应器。

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导图

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摘要

维拉唑酮兼具选择性 5 - 羟色胺再摄取抑制剂与 5 - 羟色胺 1A（5-HT₁ₐ）受体部分激动剂的作用。本文报道了一种可行且可放大的维拉唑酮生产工艺，该工艺采用汇聚式合成方法，成本低且纯度高。对关键的吲哚合成步骤进行了改进，先制备腙中间体，再修饰侧链羟基，大幅提高了总收率。通过该工艺成功制备了超过 2 千克的维拉唑酮盐酸盐，总收率达 56.2%，纯度为 99.93%。

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新工艺开发与核心突破

在抗抑郁药物维拉唑酮的合成领域，开发一种高效、低成本且适合工业化的生产工艺是研究重点。传统合成方法存在诸多局限性，如收率低、杂质多、成本高以及工艺复杂等，难以满足大规模生产的需求。该研究基于一种新型低成本路线（路线3），围绕“提高收率、降低成本、适配工业化”的核心目标，采用汇聚式合成策略，优化关键反应步骤，最终形成了一种实用的新型合成路线。

路线 3（新型低成本路线）

以廉价 ε- 己内酯为原料，四步反应即可合成目标产物，原料成本远低于 5 - 氰基吲哚，且合成步骤短；但反应条件苛刻，总收率仅 14.2%，无法满足工业化量产需求。

工艺设计思路

以路线 3 为基础，以提高收率、降低成本、实现工业化生产为主要目标，采用汇聚式合成策略，重点优化关键反应步骤与中间体处理方式，最终形成适用于工业化生产的新型合成路线。

关键步骤优化方案

ε- 己内酯还原步骤（制备 6 - 羟基己醛）：传统工艺用二异丁基氢化铝（DIBAL-H）还原，需在 - 78℃低温下进行，能耗高、工业化难度大；新工艺引入流动化学技术，通过双柱塞泵分别输送 ε- 己内酯与 DIBAL-H到微反应器，经 T 型混合器高效混合反应，优化后反应温度提升至 - 25℃、停留时间 2min、ε- 己内酯浓度 0.8mol/L，收率达 92.3 %，大幅降低能耗与工业化门槛。

费歇尔吲哚合成步骤（关键中间体制备）：文献中微波辅助法难以工业化，传统一锅法因原料中羟基引发水解、聚合等副反应，收率极低；通过实验验证（通过设计两组实验替换原料中的氰基和羟基基团，替换后收率分别为25%和 86%），明确羟基是低收率的主要原因；创新性采用先生成腙中间体再取代羟基的策略，将羟基转化为稳定且可与后续原料结合的氯代离去基团，筛选亚硫酰氯为氯化试剂（兼顾成本、收率、反应时间与环保因素），最终确定 85% 磷酸为酸性试剂、甲苯为溶剂、100℃反应 1.5h 的最优条件，目标中间体 15 收率达 82.0%。

放大验证与成果

完成 3 次放大实验（2 次 2kg 规模、1 次 3kg 规模），反应过程稳定可控；经重结晶后，维拉唑酮盐酸盐总收率达 56.2%，纯度高达 99.93%，显著提升了传统路线的收率与纯度水平，为实现“低成本、高纯度、可放大”的工业化生产目标提供了重要工艺支撑。

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实验与数据支撑

实验基础条件

所用化学试剂与溶剂均为商业采购，无需进一步纯化；采用安捷伦 1100 系列 LC/MSD Tarp（SL）测质谱、布鲁克 AV-400/AV-600 核磁共振波谱仪测 ¹H NMR 与 ¹³C NMR（以 TMS 为内标）、安捷伦 1100 系统 HPLC（反相 C18 柱，甲醇 - 水为流动相）测纯度，确保数据准确性与可重复性。

关键中间体与终产物性能

中间体 6 - 羟基己醛收率 92.3%、物质 13（4-（2-（6 - 羟基己叉基）肼基）苯甲腈）收率 99.1%（HPLC 纯度 98.93%）、物质 14（4-（2-（6 - 氯己叉基）肼基）苯甲腈）收率 93.2%（HPLC 纯度 98.77%，可直接用于下一步）、物质 15（3-（4 - 氯丁基）-1H - 吲哚 - 5 - 甲腈）收率 82.0%（HPLC 纯度 99.2%）；终产物维拉唑酮盐酸盐收率 89.3%（HPLC 纯度 99.93%），且 ¹H NMR、¹³C NMR、MS 数据均符合结构特征，验证了工艺的可靠性。

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研究结论与意义

该研究成功开发了一种新型的维拉唑酮生产工艺，该工艺采用汇聚式合成方法，通过优化关键反应步骤，显著提高了反应收率和产物纯度。特别是引入流动化学技术和微反应器，显著降低了能耗和工业化难度。最终，通过三次放大实验验证了该工艺的可行性和稳定性，为实现“低成本 + 高纯度 + 可放大”的工业化目标奠定了基础。

开发的工艺解决了传统路线 “高成本、低收率、难放大” 的痛点，流动化学与微反应器的应用为类似药物合成提供了可借鉴的工业化技术方案；“先制腙再修饰官能团” 的策略，为解决费歇尔吲哚合成中活性基团干扰问题提供了新思路。系统探究了反应温度、停留时间、催化剂种类等参数对反应的影响，明确了羟基对费歇尔吲哚合成的干扰机制，为抗抑郁药合成领域的工艺优化提供了详实的实验数据与理论支撑。

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主要图表

Scheme 3：维拉唑酮合成路线 3

Scheme 4：维拉唑酮合成路线 4

Scheme 5：流动化学过程示意图（步骤 1）

表 1：步骤 1（ε - 己内酯还原反应）反应条件的考察

表 2：步骤 2（费歇尔吲哚合成反应）反应条件的考察

Scheme 6：费歇尔吲哚合成反应示意图

图 1：氯化试剂的选择

图 2：费歇尔吲哚合成反应条件的考察

表 3：维拉唑酮放大合成实验结果

参考文献

论文DOI：10.1021/acs.oprd.1c00069

欧世盛（北京）科技有限公司是以研发及生产微反应连续流化学合成技术及仪器设备，在线检测、传感器及应用型自动化装置为主的平台型技术公司。公司拥有多学科的研发团队和应用研究团队，总部位于北京，应用研发部门FLOW R&D实验室与清华大学等多所科研团队合作，为不同行业用户提供强大的技术支持。公司提供一系列综合服务，旨在满足不同行业用户的需求。客户和项目合作伙伴主要来自制药、CXO、精细化工、催化剂、石油石化、新能源、半导体、国防军工等领域。

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