Cell Host & Microbe | 周宏伟团队揭示肠道菌群调控硫酸吲哚酚生成进而促进慢性肾病患者心衰发生

随着医疗技术不断进步，慢性肾病（CKD）患者生存期显著延长。心血管疾病成为CKD患者不良预后的主要并发症，约50%患者因心血管疾病死亡。心力衰竭是所有心血管疾病终末期，CKD患者心衰高发的机制尚不完全清楚。

2025年9月16日，来自南方医科大学的周宏伟研究团队在Cell host& microbe上发表题为Gut Microbiota-Derived Indole Sulfate Promotes Heart Failure in Chronic Kidney Disease的文章，发现尿毒症毒素物质硫酸吲哚酚（Indoxyl sulfate, IS）是促进CKD患者心衰发生的关键代谢物，CKD患者肠道大肠杆菌（Escherichia coli, E. coli）通过色氨酸代谢导致IS生成增加，IS通过AHR-CYP1B1轴破坏心肌细胞线粒体功能进而诱导细胞凋亡，促进心衰发生。进一步前瞻性临床队列研究和随机干预研究证实 E. coli可作为CKD患者心衰预警标志物，益生菌制剂DM02（抑制E. coli）可作为潜在防治手段。这为CKD患者心血管疾病防控提供全新视角。

1. CKD患者肠道菌群紊乱，促进心衰发生

对健康志愿者、CKD患者和CKD合并心衰患者行16S rRNA测序发现，三者肠道微生物组分显著改变，其中E. coli在CKD合并心衰患者中显著增加。为明确肠道菌群紊乱是否介导CKD患者心衰高发，研究者通过粪便微生物群移植实验建立了人源化大鼠模型。结果显示，CKD合并心衰患者肠道微生物可导致大鼠的心功能降低，心室结构损伤。为进一步明确肠道菌群如何促进CKD相关心衰发生，研究者对健康个体、CKD患者和CKD合并心衰患者的血浆样本进行非靶向代谢组学检测发现，IS在CKD合并心衰患者中显著增加。为识别介导IS增加的关键肠道菌株，研究者对69名健康对照和223名CKD患者的宏基因组数据集（PRJNA449784）进行分析发现，TnaA（IS生成途径中关键代谢酶）丰度仅与E. coli的相对丰度呈正相关。独立队列验证同样证实，TnaA水平和E. coli丰度在CKD合并心衰患者中显著升高。且TnaA水平与E. coli丰度呈正相关。

2. 肠道 E. coli通过促进IS生成导致CKD相关心衰发生

为证实E. coli是促进CKD相关心衰发生关键菌株，研究者使用腺嘌呤饮食构建CKD模型，并给予E. coli干预。观察发现，E. coli显著加剧CKD大鼠心功能损伤。此外，研究者还发现补充同剂量的E. coli对正常大鼠的心脏功能无明显影响，提示E. coli对心脏损伤依赖于肾功能的损害。为明确IS是否为E. coli诱导心脏功损伤关键环节，研究者构建TnaA酶缺失的大肠杆菌株（E. coli ΔTnaA），并进行动物实验观察。结果发现，E. coli ΔTnaA未加重CKD大鼠心功能障碍。这些结果证实，肠道E. coli可通过调控IS生成促进CKD相关心衰发生。

3. IS通过AHR-CYP1B1轴导致心肌细胞损伤

为阐明IS如何促进心衰发生，研究者用IS处理人源性心肌细胞（AC16）细胞进行转录组测序。结果显示，IS导致心肌细胞能量代谢通过改变；GO-CC注释分析发现IS显著上调线粒体相关基因 (TTC19、TIMM8B、CYP1B1和ARMC10) 表达，CYP1B1的上调被证实与能量代谢紊乱密切相关。研究者为评估CYP1B1是否为IS关键损伤靶点，通过小干扰RNA沉默CYP1B1表达发现，IS导致心肌细胞损伤作用被改善。相关现象同样在动物实验被证实。芳烃受体（AHR）参与调控CYP1B1的表达。研究者运用分子对接技术发现，IS可与AHR相互作用。IS显著上调了心肌细胞中AHR的表达。沉默了AHR可有效改善IS引起的细胞损伤。

4. 大肠杆菌可作为CKD相关心衰防治新靶点

为提升研究临床转化价值。研究者针对E. coli自主研发了一种益生菌产品 DM02（由 L. reuteri 和 L. plantarum 组成）。动物实验证实，DM02 可显著改善CKD大鼠因E. coli所致的心功能损伤。同时随机交叉临床研究，将3-5期CKD患者随机分配为接受安慰剂或DM02益生菌（每日两次，持续2周），随后经历2周洗脱期并进行交叉。结果显示，DM02给药显著降低了CKD患者E. coli丰度和循环IS水平。同时，为探究肠道菌群预测CKD患者心衰发生价值，研究者前瞻性招募199名3-5期CKD患者，进行为期6个月随访。结果显示，大肠杆菌的高丰度是CKD患者心衰发生的重要风险因素（OR = 3.083，95% CI：1.161-8.83）。基于大肠杆菌的随机森林模型AUC值可达0.83，提示E. coli可作为CKD患者心衰发生风险预测标志物。

总的来说，这项研究通过基础与临床研究结合，证实E. coli通过调节IS生成引起心肌细胞能量代谢障碍导致CKD相关心衰发生。为肠-肾-心在CKD相关心衰的发生发展中的作用及机制提供新见解，提出基于肠道微生态群防治CKD相关心血管疾病新思路。

招聘信息：周宏伟，南方医科大学深圳医院院长，珠江医院检验医学学科带头人，揭示肠道菌群的地域性，在肝性脑病、克罗恩病、卒中、子痫前期、类风湿性关节炎等多种疾病中发现菌群-宿主互作新机制，多篇论文发表于Nature Medicine，Cell Host & Microbe等。团队常年招聘高层次人才和优质博士后，有兴趣者请投递简历。

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https://doi.org/10.1016/j.chom.2025.08.014

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