Nat Metab | 运动后为何不想吃饭？徐勇/何洋等揭示运动代谢物Lac-Phe抑制食欲的神经环路机制

我 们都知道运动能抑制食欲、控制体重，但这背后的科学原理究竟是什么？近年来，一种名为Lac-Phe（ N- 乳 酰苯丙氨酸）的代谢物吸引了科学家们的眼球。该代谢物在运动后血液中的浓度会急剧升高，并能有效抑制食欲。然而，它如何与大脑 “ 对话 ” 从而 调控进食行为，仍是一个未解之谜。

2025年9月16 日，贝勒医学院 徐勇 、美国斯坦福大学 Jonathan Long 和 贝勒医学院 何洋 研究 团队在 Nature Metabolism 上 发表了 文章Lac-Phe induces hypophagia by inhibiting AgRP neurons in mice， 首次系 统揭示了 Lac-Phe 通 过作用于 AgRP → PVH 神经环路、进而抑制食欲的机制，为理解运动益处的神经生物学基础开辟了新视角，也为肥胖等代谢性疾病的治疗提供了新的潜在靶点。

一、研究背景：从现象到分子

规律运动是对抗肥胖及相关代谢疾病的有效策略，其益处远不止于能量消耗。该团队先前的研究 （ 详见 BioArt报道： ） 发 现，剧烈运动后，人与动物血液中一种名为Lac-Phe的代谢分子水平显著上升。进一步研究表明，注射合成的 Lac-Phe 可有效抑制小鼠 进食行为，导致体重减轻和体脂减少，并能介导糖尿病一线药物二甲双胍的减重效应。然而，这一循环系统中的 “ 信使 ” 如何将 “ 停止 进食 ” 的信号 传递至大脑中枢，其精确作用靶点及神经机制仍不明确。

二、研究亮点与核心发现

本研究整合化学 遗传学、在体光纤记录、膜片钳电生理、转基因动物模型及病毒追踪等多种技术，逐步揭示了 Lac-Phe 抑制食欲的中枢机制 ：

1. 锁定调控中枢： Lac-Phe 间接激活下丘脑室旁核（PVH）

研究人 员首先通过 c-Fos 染色（神 经元活动标志物）发现，腹腔注射 Lac-Phe 后，大 脑中两个与食欲调控密切相关的核团 —— 孤束核（ NTS ）和下丘 脑室旁核（ PVH ）被 显著激活。利用 TRAP2 技 术特异性 “ 捕 获 ” 并抑制被 Lac-Phe 激活的神 经元后，他们发现抑制 PVH 特定神 经元群可明显削弱 Lac-Phe 的 厌食效应，而抑制 NTS 神 经元则无此效果，表明 PVH 是介 导 Lac-Phe 作用的关 键中枢。体外脑片膜片钳结果进一步显示， Lac-Phe 并不直接影响 PVH 神 经元的放电活动，说明其不能直接激活 PVH 神 经元。

2. 追踪上游信号： 发现关键 “ 刹 车 ” 神 经元 ——AgRP

既然 PVH 并非 Lac-Phe 的直接靶点，那么是哪个 脑区介导了 Lac-Phe 对 PVH 的激活？通 过狂犬病毒逆向追踪技术，研究团队发现下丘脑弓状核（ ARH ）中的 AgRP 神 经元是PVH的主要上游。 AgRP 神 经元作为大脑中经典的 “ 饥饿神经元 ” ，通 过释放 AgRP 、 NPY 和 GABA 强烈抑制 PVH 神 经元，从而促进进食。本研究进一步证实，这些被 Lac-Phe 激活的 PVH 神 经元确实可被 AgRP 和 NPY 显著抑制，并高表达 AgRP/NPY 的受体（ MC4R 和 NPY1R ）。 这一系列证据提示， Lac-Phe 可能通 过抑制 “ 饥饿神经元 ”AgRP ，解除其 对 PVH 的抑制（即 “ 去抑制 ” ）， 间接激活 PVH ，从而 实现厌食。

3. 直 击作用靶点： Lac-Phe 直接抑制 AgRP 神 经元

为验证这一假设，研究人员通过电生理实验探索 Lac-Phe 对 AgRP 神 经元的作用。结果显示， Lac-Phe 能以 浓度依赖的方式直接引起 AgRP 神 经元超极化，降低其放电频率。即便在阻断所有突触传递的条件下，该效应依然存在，证明 Lac-Phe 可直接抑制 AgRP 神 经元。在自由活动小鼠中，研究人员通过光纤记录观察到，腹腔注射 Lac-Phe 可 显著且持久地抑制 AgRP 神 经元的钙活动。敲除 AgRP 神 经元或利用化学遗传手段激活该类神经元，均能显著减弱 Lac-Phe 的 厌食效应。同样，运动引发的厌食也依赖于对 AgRP 神 经元的抑制。这些功能实验充分证明， AgRP 神 经元是 Lac-Phe 发挥厌食作用的关键且直接的靶点。

4. 揭示分子开关： KATP 通道是关 键效应器

那么， Lac-Phe 是如何迅速抑制 AgRP 神 经元活动的？电生理记录发现， Lac-Phe 可 显著增强 AgRP 神 经元上的 ATP 敏感 钾通道（ KATP 通道） 电流。使用 KATP 通道特异性抑制 剂 tolbutamide 可完全阻断 Lac-Phe 对 AgRP 神 经元的抑制效应。更重要的是，脑内注射 tolbutamide 或利用 CRISPR-Cas9 技 术特异性敲低 AgRP 神 经元中 KATP 通道的核心 组分 Kir6.2 ，都能 显著削弱 Lac-Phe 所引起的 厌食行为。这表明，Lac-Phe通过打开AgRP神经元上的KATP通道，促使钾离子外流、细胞超极化，从而抑制其活动。

三、总结

本研究呈现了运动抑制食欲的神经机制：

运 动 → 血液 Lac-Phe 水平升高 → 穿过血 脑屏障进入 ARH → 直接作用于 AgRP 神 经元 → 激活 KATP 通道 → AgRP 神 经元被抑制 → PVH 神 经元抑制性传入减弱 → PVH 神 经元被激活 → 抑制进食行为。

该工作首次在分子、细胞与神经环路水平全面阐释了运动代谢物Lac-Phe的中枢作用机制，不仅明确了AgRP神经元及其KATP通道作为抗肥胖策略的潜在靶点，也为开发模拟Lac-Phe效应的药物（如稳定类似物或小分子激动剂）提供了理论依据。未来研究可进一步探索 Lac-Phe 入 脑的转运机制、其特异性受体，以及该通路在不同生理和病理状态下的作用差异，为代谢性疾病的精准干预提供新思路 。

https://www.nature.com/articles/s42255-025-01377-9

制版人： 十一

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