别看广告，要看疗效！泛凋亡靶点 NLRC5能成为炎症疾病的新靶点吗？

细胞死亡远不是我们曾经认为的那样简单。除了经典的凋亡、自噬和坏死，科学家又陆续发现了细胞焦亡、坏死性凋亡、铁死亡、铜死亡等多种形式。而泛凋亡（PANoptosis）可能是其中的集大成者，因为它同时具备细胞焦亡（Pyroptosis）、凋亡（Apoptosis）和坏死性凋亡（Necroptosis）的关键特征，如同一场细胞内部的完美风暴。作为一种更复杂、更激烈的细胞死亡形式，泛凋亡可能是许多炎症疾病背后的终极杀手。

Cancer Gene Therapy (2024) 31:970–983

长期以来，这些死亡途径被认为相互独立，但新的研究显示，它们之间存在紧密联系，并相互调控，启动一种新的死亡程序。而这一切的核心，是由一种被称为PANoptosome的复合物在操控。2024年6月，Cell杂志发表题为NLRC5 senses NAD+ depletion, forming a PANoptosome and driving PANoptosis and inflammation的研究文章。

该研究创新性地从细胞内部的代谢危机状态（NAD+耗竭）这一代谢视角切入，揭示了NLRC5感应代谢危机并启动PANoptosis的独特机制，提供了一种全新的思路来理解免疫系统的激活方式，开辟了免疫代谢研究的新方向。

为探究NLRC5在先天免疫中的功能，作者首先通过大规模体外刺激筛选实验，系统评估了NLRC5对各类免疫刺激的响应特性。结果表明，NLRC5特异性介导由heme与PAMP（如LPS、Pam3CSK4）或细胞因子（如TNF）组合触发的炎症性细胞死亡（PANoptosis），而在单一刺激或其他组合中作用不明显。通过实时成像和细胞死亡标志物检测，研究人员证实NLRC5缺失显著降低细胞死亡率，且该现象在人巨噬细胞中得到验证，表明NLRC5是一种新型模式识别受体。

选基因，定表型，做机制。通过免疫共沉淀和免疫荧光共定位等实验，研究人员发现在heme加PAMP刺激后，靶点分子NLRC5与NLRP12、ASC、caspase-8、RIPK3等已知PANoptosome组分发生特异性互作，形成大分子复合物。内源性免疫共沉淀实验证明，该复合物的形成严格依赖于NLRC5的表达，证明NLRC5不仅是感应元件，更是细胞死亡执行复合体的核心组织者，揭示了NLR家族分子网络协同工作的新模式。

基于上述结果，研究人员通过体内实验探究并验证NLRC5的病理生理意义。他们构建苯肼（PHZ）加LPS诱导的溶血性疾病小鼠模型，发现NLRC5缺失可显著减轻肾脏组织损伤、改善肾功能指标并提高生存率，而值得注意的是溶血程度并未受到影响。上述验结果充分证明，NLRC5介导的细胞死亡通路是溶血相关器官损伤的核心机制。

本研究首次揭示NLRC5分子作为新型先天免疫的传感器，可特异性识别血红素与PAMP/DAMP组合信号，通过组装包含NLRP12、ASC、caspase-8等分子组成的PANoptosome复合体驱动泛凋亡。在溶血性疾病模型中，NLRC5缺失显著改善肾脏损伤并提高生存率，证明该通路是器官损伤的核心机制。当然，NLRC5是否能成为治疗炎症性疾病的新靶点，让我们拭目以待！