幽门螺杆菌对HER2阳性胃癌治疗反应的影响——基于Wnt/β-catenin通路的新启示

幽门螺杆菌感染在HER2阳性胃癌曲妥珠单抗治疗反应中或具潜在调节作用。

胃癌是全球范围内发病率较高的消化道恶性肿瘤，在亚洲地区尤为常见，且晚期患者预后不佳。幽门螺杆菌（

Helicobacter pylori

Hp

）长期以来被确认为胃癌的重要致癌因素，其毒力因子可破坏上皮细胞黏附结构，导致 E-钙黏蛋白（E-cadherin）功能受损，并触发下游的β-catenin信号异常。值得注意的是，在HER2阳性胃癌中，E-cadherin的下调与HER2过表达及Wnt/β-catenin通路激活密切相关，促进肿瘤的侵袭性和恶性进展，提示二者在肿瘤进展过程中可能存在协同作用。

在晚期胃癌中，HER2过表达患者在化疗基础上联合曲妥珠单抗可获益，但多数患者在治疗约一年内即出现耐药，其机制尚未完全阐明。近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）逐渐被应用于胃癌治疗，部分患者能够获得持久缓解，但总体疗效差异显著。已有研究显示，

Hp

阳性状态与更佳的免疫治疗反应相关。然而， Hp是否会直接影响HER2阳性胃癌细胞的分子特征及其对曲妥珠单抗的敏感性，仍缺乏系统研究。近期一项研究通过构建不同毒力的

Hp

菌株感染 HER2阳性细胞模型，重点分析了Wnt/β-catenin通路、DNA修复基因及免疫检查点分子的变化，为理解

Hp

感染在 HER2阳性胃癌中的作用机制提供了新的线索 [1] 。本文对其主要内容加以梳理，供读者参考。

图1 研究题目

研究设计与方法

研究团队以HER2扩增的NCI-N87胃癌细胞及其曲妥珠单抗耐药株（N87R）为主要模型，同时结合多株非HER2扩增细胞系（AGS，SNU-1，SNU-16和SNU-5）进行对照。分别引入高毒力（HV-HP）与低毒力（LV-HP）幽门螺杆菌菌株，并设置EGF、曲妥珠单抗及联合处理的条件，系统评估

Hp

感染对细胞分子特征的影响。实验重点关注 Wnt/β-catenin通路的基因表达变化，以及HER2、PD-L1和PD-L2等关键分子的调控，从而揭示

Hp

在 HER2阳性胃癌中的潜在作用。

研究结果

Hp感染激活Wnt/β-catenin通路并调控免疫与DNA修复基因

研究首先比较了不同毒力

Hp

对 HER2阳性N87细胞的作用。结果显示，高毒力菌株（HV-HP）能够显著改变多种Wnt/β-catenin通路相关基因的表达，而低毒力菌株（LV-HP）未见明显影响。尤其值得关注的是，HV-HP感染导致DNA错配修复基因MSH6下调，同时免疫检查点分子CD274（PD-L1）与PDCD1LG2（PD-L2）表达上调。

EGF刺激激活Wnt通路并重塑HER2/TP53及PD-L1表达

为探讨EGFR/HER2信号对Wnt通路的调控作用，研究检测了EGF、曲妥珠单抗及二者联用处理后的分子变化。主成分分析显示，不同处理组形成清晰聚类：EGF处理使细胞向Wnt信号激活方向偏移，而曲妥珠单抗的处理可部分逆转这一效应。在基因水平上，EGF刺激诱导PD-L1上调，同时抑制ERBB2和TP53的表达；其中HER2与TP53在多个数据集中均表现出高度相关性。

图2 N87p细胞Wnt通路相关mRNA表达的主成分分析（PCA）结果

曲妥珠单抗处理后的转录特征变化

在N87p细胞中，曲妥珠单抗单药处理可下调PD-L1，提示其可能带来免疫学获益。但继发HV-HP感染时，该效应被部分逆转，PD-L1及PD-L2均显著上调。同时，HV-HP感染伴随CTNNB1与SNAI1表达下调，提升CDH1/SNAI1比值，增强了曲妥珠单抗的抗上皮间质转化（EMT）作用。总体来看，

Hp

感染在 TRAS治疗背景下表现出双重作用：一方面削弱免疫相关基因的下调效应，另一方面又增强了曲妥珠单抗的抗EMT特征。

与曲妥珠单抗耐药相关的Wnt及EMT基因改变

进一步分析曲妥珠单抗耐药株（N87R）发现，其分子谱与敏感株（N87p）存在明显差异。N87R细胞中PDCD1LG2、ZEB1、SNAI2和SNAI1显著上调，构成耐药相关特征，这些基因均可通过调控E-cadherin（CDH1）参与EMT过程。在N87p细胞中，曲妥珠单抗处理伴随PD-L1和PD-L2下调，提示潜在的免疫调节效应；然而，在N87R细胞中这一效应并未出现，反而表现为CDH1/SNAI1比值下降，提示EMT相关通路在耐药形成中占据更突出地位。进一步研究发现，在N87R细胞中，HV-HP感染伴随MSH6下调及PD-L1上调，提示

Hp

感染可能通过影响 DNA修复及免疫检查点分子，加剧耐药背景下的分子失衡并促进免疫逃逸

研究结论

本研究系统揭示了

Hp

在 HER2阳性胃癌中的多重分子效应，包括对免疫检查点分子的调控、DNA修复功能的削弱以及对HER2相关信号通路的协同影响。总体来看，

Hp

感染状态在 HER2靶向治疗背景下具有重要生物学意义，可能影响疗效及耐药过程，并为未来在临床分层与个体化治疗决策中纳入

Hp

因素提供了新的视角。

参考文献：

[1]De Re V, et al. The influence of H. pylori infection in HER2-positive gastric cancer cell lines: insights from Wnt/β-catenin pathway. Front Immunol. 2025 Jun 26;16:1550651.

审批编号: CN-16753 过期日期: 2026-08-31

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