《自然-医学》：超50%患者缓解！创新ADC或为乳腺癌耐药后新“救星”

乳腺癌患者中约70%为HR阳性、HER2阴性（HR+/HER2−）。对于晚期HR+/HER2−乳腺癌，内分泌治疗和CDK4/6抑制剂治疗进展后的治疗选择有限，对于适合标准化疗的患者而言，耐受性也是一大挑战。

HER3表达在患者对内分泌治疗、PI3K–AKT–mTOR抑制剂等疗法的耐药性中起着关键作用。Patritumab deruxtecan（HER3-DXd）是一款靶向HER3的抗体偶联药物（ADC），在早期临床试验中已显示出对乳腺癌的初步抗肿瘤活性。

近日，《自然-医学》（

Nature Medicine

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截图来源：Nature Medicine

研究共纳入99例患者，接受每3周一次HER3-DXd 5.6 mg/kg静脉注射。这些患者为雌激素受体阳性（ER+）和/或孕激素受体阳性（PR+）且HER2−（IHC 2+且ISH-，或IHC 1+，或IHC 0+）的不可切除局部晚期或转移性乳腺癌患者，既往使用CDK4/6抑制剂和内分泌治疗后病情进展，并接受了晚期乳腺癌一线化疗。这些患者接受的晚期乳腺癌全身治疗的中位数为2种（范围1~4种）。除1名患者外，所有患者均在CDK4/6抑制剂治疗中出现进展。

中位随访时间为15.3个月。经当地研究者确认，整体ORR达到53.5%（53例/99例），其中2例患者获得完全缓解（CR），51例患者获得部分缓解（PR），中位缓解持续时间（DoR）为9.3个月。此外，37例患者病情稳定（SD）。临床获益率（CBR，定义为CR、PR或SD≥6个月）为62.6%。

▲患者治疗后的肿瘤直径最佳变化比例（图片来源：参考资料[1]）

经当地研究者评估的中位无进展生存期（PFS）为9.2个月。截至数据截止，总生存期（OS）数据尚未成熟。

进一步分析发现，HER2低表达（1+/2+）和HER2-0的患者中，ORR分别为60%和48.7%，中位PFS分别为12.8个月和9.1个月。这提示HER3-DXd的疗效可能不受HER2表达水平的限制。

安全性方面，98%患者出现了治疗相关不良事件（TRAEs），≥3级TRAEs发生率为50.1%，报告致命性TRAE。常见TRAEs包括疲劳（83%）、恶心（75%）、腹泻（53%）和脱发（40%）。经独立委员会判定，与研究治疗相关的间质性肺病（ILD）发生率为8.1%，均为1-2级，可控可管理。

图片来源：药明康德

研究还初步探索了影响HER3-DXd疗效的生物标志物。分析发现，研究基线时HER3膜表达水平（如H评分>200或膜阳性＞75%）与更长的PFS趋势有关。研究团队没有观察到HER3膜阳性和ORR之间存在统计学上显著的关联。HER3阳性细胞的特定空间分布模式与更高的治疗缓解率相关，如中等密度HER3+细胞团、伴血管丰富结缔组织、免疫细胞少、无坏死区域。分子层面，在对治疗有反应的患者中，携带TP53变异、PIK3CA变异、ERBB3突变、FGFR1扩增的比例更高，无应答者则更多携带ESR1突变。

对治疗中肿瘤活检的动态分析显示，发现用药3天后肿瘤细胞内HER3-DXd的检出比例与肿瘤缩小程度显著相关。同时，应答者在治疗后干扰素信号通路和补体通路显著激活，提示药物可能通过诱导免疫应答和DNA损伤反应增强抗肿瘤效果。

这项研究支持HER3-DXd对于经治HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的治疗潜力，未来更大规模的试验和更深入的生物标志物分析将有助于进一步明确其疗效。

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封面图来源：123RF

参考资料

[1] Pistilli, B., Mosele, F., Corcos, N. et al. Patritumab deruxtecan in HR+HER2− advanced breast cancer: a phase 2 trial. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-025-03885-3

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