PROTAC之后，HerTAC来了 | 中国科学家Angew

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目前的PROTAC等靶向蛋白降解（TPD）技术主要依赖于胞内的泛素-蛋白酶体系统（UPS），对胞外或膜蛋白的降解效率有限。而膜蛋白和胞外蛋白约占人类蛋白质组的40%，是大多数药物的靶点，如何高效、精准地降解这些膜蛋白与胞外蛋白，一直是TPD领域的一大前沿难题。

近日，海军军医大学盛春泉、董国强，以及上海何世鹏团队在Angew发表研究论文，他们利用HER2作为运输受体，构建了HER2靶向溶酶体牵引嵌合体（HerTAC）平台，实现了膜蛋白/胞外蛋白的选择性降解。

HER2是一种在乳腺癌等肿瘤中过度表达的膜蛋白，天然具有介导内吞和溶酶体运输的能力。研究团队基于这一特点，设计了HerTAC分子，该双功能分子它包含三部分：1）HER2靶向肽（如LTVSPWY）；2）目标蛋白（POI）的配体；3）连接子。HerTAC能同时结合HER2与目标蛋白，将后者“拖进”溶酶体，实现降解。

图1. HerTAC示意图

研究人员首先使用HER2靶向肽LTVSPWY（L肽）与荧光素偶联，得到探针L-FITC。在HER2高表达的SK-BR-3细胞中，L-FITC能快速进入细胞并与溶酶体标记物LysoTracker共定位，证明HER2确实可作为降解运输通路。

随后，团队将不同HER2靶向肽分别与PD-L1抑制剂BMS-202偶联，构建了三种HerTAC分子（LP、QP、RP）。结果表明，LP在HER2+细胞中表现最佳，能显著降解PD-L1（DC50≈1.25μM）。

图2. HER2介导的内吞与溶酶体运输验证

考虑到线性L肽的稳定性和结合力有限，研究团队结合AlphaFold结构预测与丙氨酸扫描，锁定第5位脯氨酸（Pro）为关键修饰位点。通过在第2、5位引入烃链交联，成功构建了L2,5订书肽（stapled peptide），显著提升了HER2结合力（Kd从44.3nM降至~4nM），并具备更高的稳定性与内吞能力。

图3. L肽的结构优化与修饰位点识别

接下来，研究人员将L2,5订书肽与BMS-202偶联，得到优化版HerTAC分子L2,5P。实验显示，在HER2+/PD-L1+细胞（如SK-BR-3、HepG2）中，L2,5P的降解效率大幅提升（DC50≈156nM），比初代LP提高约8倍；而在HER2-细胞（如MDA-MB-231、HeLa）中几乎无效，显示出良好的HER2特异性。

图4. L₂,₅P的化学结构与PD-L1降解活性

机制研究表明，L2,5P的降解依赖于溶酶体，而非蛋白酶体。在免疫共培养模型中，L2,5P能增强T细胞杀伤作用，并且对正常细胞的毒性明显低于BMS-202。

图5. 降解机制研究

在药代动力学实验中，L2,5P的半衰期达到7.86小时，清除率低，暴露量高。在HER2+乳腺癌小鼠模型（4T1-Neu）中，L2,5P的抑瘤率高达71.3%，优于BMS-202，且未见明显体重下降或系统毒性。

图6. 体内药代动力学与抗肿瘤效果

最后，研究人员将同样的L2,5订书肽与其他抑制剂偶联，结果发现，L2,5V可降解免疫检查点VISTA（膜蛋白）；L2,5M可时间依赖性地降解胞外蛋白MIF。这说明HerTAC不仅限于PD-L1这一靶点，还可推广至其他靶点，为难成药靶点提供了新机会。

图7. HerTAC平台通用性验证

总结来说，该研究首次提出HER2介导的HerTAC平台，实现了对膜蛋白与胞外蛋白的选择性降解，具备良好的体内外活性与安全性，并展现出广泛的可拓展性。这一成果不仅拓宽了TPD的靶点空间，也为精准肿瘤治疗提供了新的转化路径。

参考资料：

Shipeng He et al. HerTACs Enable Tumor-Selective Lysosomal Degradation of Membrane and Extracellular Proteins via HER2 Trafficking. Angew（2025）

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202511467

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