Nature | 胸腺上皮细胞通过放大“表观遗传噪声”促进免疫耐受

撰文 | 阿童木

体细胞身份的稳定性是维系多细胞有机体器官系统正常运作的基础。一旦细胞偏离既定的分化状态，往往会破坏组织稳态并诱发疾病。然而，细胞命运并非一成不变，适度的身份转换能够赋予体细胞更大的可塑性，从而促进组织修复，提高环境适应性。这种稳定性与可塑性之间的平衡，是组织稳态与再生医学研究中的核心议题【1】。

许多组织特异性研究揭示，炎症、损伤或代谢应激等微环境信号，常常能够驱动体细胞发生表型或谱系的转换【2】。以胸腺髓质上皮细胞（medullary thymic epithelial cells, mTECs）为例， mTECs的发育和分化需要细胞内信号网络和细胞间的相互作用的共同调控，其中自身免疫调节因子AIRE是mTECs的功能标志之一。mTECs在成熟过程中会跨谱系地表达外周组织的特异基因，以向正在选择中的T细胞“呈现”自我抗原并建立中枢耐受【3】。该现象提示，mTECs 必然具备一套可控的“身份松动”程序，但这一程序的底层驱动机制仍不清楚。

近日，芝加哥大学Andrew S. Koh实验室等在

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Thymic epithelial cells amplify epigenetic noise to promote immune tolerance

基于对小鼠mTECs 的单细胞多组学（scRNA-seq与scATAC-seq联合）分析显示，AIRE依赖的组织特异性基因（αTSGs）被激活时，邻近核小体密集区出现峰外信号积累，形成反映染色质不稳定的OOP（out‑of‑peak）信号。统计模型证明，这种波动能独立预测异位转录，并能增加邻近基因的表达几率。沿发育轨迹，成熟mTECs的WIP（within‑peak）分数下降而OOP比例升高，提示背景噪声在生理过程中被放大。这一趋势在人类胸腺中同样存在，并且在Aire缺失小鼠中也未受影响，说明噪声放大是独立于AIRE的过程。因此，背景染色质可及性波动（“噪声”）的增强反映了局部组织特异性基因的异位表达趋势。

为了寻找“噪声放大”的上游调控因子，作者对成熟与未成熟mTECs 的转录因子基序与足迹进行联合评估，发现随着mTEC成熟，p53结合基序和目标基因表达减少，提示p53活性被系统性抑制。该“p53系统性抑制”状态在人类mTECs 以及AIRE 缺陷背景中同样存在，提示mTEC成熟过程中，p53 活性下调与可及性“噪声”的放大呈普遍耦合。

接下来作者利用p53‑cHyper 小鼠模型，在不改变mTECs 分化谱系的前提下适度提升p53 活性。结果发现，该模型中适度增强p53活性会提高WIP分数、降低噪声和异位转录，并显著减少拟态mTECs群体。这表明p53通过稳定核小体屏障限制可塑性。转录组数据显示，上千个组织特异性基因在p53超活性背景下被抑制，显示p53 超活性通过“收紧噪声”来限制谱系偏离与表型可塑性。此外，p53在高噪声位点的直接结合有限，说明其主要通过间接方式维持稳定。增强p53活性导致促凋亡因子上调、促生存基因下调，使成熟mTECs更易凋亡，选择性清除依赖噪声获得可塑性的亚群。这一机制与p53在癌前病变中清除不稳定细胞的作用相似。

在信号成因上，DNA 损伤似乎是连接“噪声放大-p53 介导凋亡”的关键节点。p53超活性背景下，γH2AX在αTSGs侧翼区域明显富集，伴随RNA Pol II与拓扑异构酶异常加载，提示染色质不稳定加剧了转录应力并触发DNA损伤，从而激活p53介导的清除。上述现象构成一条闭环：核小体屏障微扰引发可及性噪声，而异常起始与拓扑应力加重局部DNA 损伤，p53 被动激活并触发对“高噪声-高可塑”mTECs 的清除。与之相对，在野生型条件下，这类噪声和损伤处于可控水平，以适应生理性异位转录与免疫耐受。

基因组序列分析进一步发现，poly(dA:dT)等AT重复序列显著富集于高噪声位点。这些序列因天然不利于核小体缠绕，提供了一种“基因组预设”的松动区，使mTECs在特定阶段获得跨谱系转录的潜力。这种物理基础强化了“序列-噪声-可塑性”之间的内在联系。在生理层面，p53-cHyper小鼠表现出明显的免疫耐受缺陷：外周T细胞活化增加，多个器官出现淋巴细胞浸润，符合自身免疫特征。由此可见，过度压制噪声虽稳定了染色质，却使T细胞功能异常，导致自反应性克隆逃逸。相反，适度的噪声放大是胸腺拟态与耐受形成过程中不可或缺的环节。

此外，作者还将“染色质可及性噪声-可塑性-细胞命运”这一逻辑外推至肿瘤发生机制。在肺腺癌模型中，低WIP、高噪声的细胞群体往往丢失肺泡谱系标志并获得高可塑性转录状态；p53缺失进一步削弱屏障稳定，而p53超活性则增强谱系身份特征并限制肿瘤表型转变。这说明由基因组AT重复序列编码、受p53调节的表观遗传噪声，是跨系统调控命运平衡的普适原则。

综上，本研究发现胸腺上皮细胞在成熟期并非保持静稳，而是通过放大染色质可及性噪声来构建跨谱系的转录可塑性，促进免疫耐受形成。该过程与AIRE无关，却依赖p53对噪声阈值的调节。适度的噪声是免疫耐受所必需的，而过度抑制噪声会换来自身免疫异常的代价。本研究为我们理解细胞身份稳定性与可塑性的平衡提供了全新视角，也为自免疾病与癌症的干预策略带来了新的思路。

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09424-x

制版人： 十一

参考文献

Merrell, A. J. & Stanger, B. Z. Adult cell plasticity in vivo: de-differentiation and transdifferentiation are back in style. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 17, 413–425 (2016).

Gupta, P. B., Pastushenko, I., Skibinski, A., Blanpain, C. & Kuperwasser, C. Phenotypic plasticity: driver of cancer initiation, progression, and therapy resistance. Cell Stem Cell 24, 65–78 (2019).

Givony, T. et al. Thymic mimetic cells function beyond self-tolerance. Nature 622, 164–172 (2023).

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