Cancer Lett丨赵永超/熊秀芳/崔丹蕊团队揭示UBE2C-WDR76-KRAS轴在胰腺癌发生发展中的关键作用与机制

UBE2C 是细胞分裂后期促进复合体（ APC/C ） E3 泛素连接酶 的特异性泛素耦联酶 E2 ， 参与细胞周期 调控 相关 重要 蛋白的泛素化降解，并在有丝分裂纺锤体检查点 控制 中发挥至关重要的作用。 APC/C 通过 共激活因子 CDC20 或 CDH1 特异性识别底物， 并 联合 UBE2C 共同 催化 泛素化 起始 反应 ， 从而 保证细胞周期 的 有序进行。在大部分正常组织中 ， UBE2C 的 表达 水平 极低， 然而 在胰腺癌等多种恶性肿瘤中 却 显著上调， 生信分析提示 UBE2C 是与 胰腺癌 发展相关的十个“ hub ”基因 之一 ， 但 是， 其在胰腺癌发生发展中的 具体 作用与机制 尚 未 明确 。

近日，浙江大学 医学院 附属第一医院 / 浙江大学转化医学研究院赵永超研究员团队 联合 浙江大学转化医学研究院 / 浙江大学 医学院 附属第 二 医院熊秀芳副教授 、 浙江大学 医学院 附属第一医院崔丹蕊研究员 ，在Cancer Letters杂志上发表题为UBE2C promotes pancreatic tumorigenesis by KRAS stabilization viaAPC/CCDH1-mediated WDR76 degradation的研究论文。该研究揭示了UBE2C联合APC/CCDH1降解WDR76，进而稳定KRAS，促进胰腺癌发生发展的作用和机制，为靶向治疗KRAS突变诱发的胰腺癌提供了一种新的策略。

团队 首先 通过 数据库分析 发现 ， 胰腺癌中 UBE2C 的 mRNA 水平 显著高 于正常胰腺组 ； 胰腺癌组织芯片 免疫组化 染色 结果进一步证实 ， UBE2C 的蛋白水平 在 胰腺癌 患者 中 显著升高 ，且与患者的不良预后正相关 。在 体外 细胞 实验 中 ， 团队 发现敲低 UBE2C 可抑制 胰腺癌细胞 的 生长、存活、迁移与侵袭 ； 相反，过表达 UBE2C 则 会 促进 这些 能力 。 团队进一步 构建了 小鼠胰腺导管腺癌模型 ，发现 胰腺特异性敲除 Ube2c 不仅 显著 抑制 了 Kras G12D 突变驱动 的小鼠胰腺肿瘤 的发生 和发展 ， 还能 抑制 Kras G12D 突变和 p53 基因缺失 共同驱动的 小鼠 胰腺 导管腺癌的发生 、 发展与恶性转移， 并显著延长了 胰腺癌模型 小鼠的生存期 。鉴于 UBE2C 表现出的促 胰腺 癌特性，研究团队结合蛋白免疫印记、免疫组织化学、蛋白免疫共沉淀等技 术手段，系统 揭示 了 UBE2C 调控 胰腺癌发生发展的机制： UBE2C 通过 APC/C CDH1 E3 连接酶识别 WDR76 的 KEN 结构域，促进 WDR76 的 泛素化 降解； WDR76 的下调抑制 了 其 通过 CUL1 （ 而非 CUL4 ） 介导 野生型和突变型 KRAS 的 降解， 导致 KRAS 蛋白累积，激活 下游 RAS/MAPK/ERK 通路， 从而 促进 胰腺癌的发生发展。

在 Kras G12D 突变驱动的胰腺癌发生 发展过程中 ， 小鼠胰腺组织 中的 WDR76 蛋白水平逐渐 下降 ， 而 UBE2C 、 KRAS 和 RAS G12D 的蛋白水平逐渐 上升 。 UBE2C 的 高 表达促进 了 WDR76 的 降解 ， WDR76 的 耗竭 进而 抑制 了 KRAS 的降解 ，导致 KRAS 蛋白累积 ，造成 下游 MAPK/ERK 通路 的持续 激活 。 同时 ， KRAS 的 累积 正反馈进一步 促进 了 UBE2C 的表达 ， 形成 了一个 促进胰腺癌的发生 、 发展 和 转移 的恶性循环 。 更重要的是， 通过胰腺导管内注射 腺相关病毒 敲降 小鼠 胰腺 中 WDR76 的蛋白水平， 可以逆转 Ube2c 条件敲除导致 的抑癌表型 ， 从而 证明了 UBE2C-WDR76-KRAS 轴 在 促进 胰腺癌 发生发展 中 的因果作用。

总之，本研究 阐明 了 UBE2C 通过 APC/C CDH1 -WDR76 轴稳定 野生型和突变型 KRAS 蛋白， 促进胰腺癌发生发展 的重要 作用 和分子机制 。 在正常 生理条件下 ， 胰腺 组织 中 的 UBE2C 表达 水平较低 ， UBE2C-APC/C CDH1 对 WDR76 的降解受限 ， WDR76 蛋白累积并与 CUL1 共同介导 KRAS 的泛素化降解，抑制 RAS 下游 MAPK/ERK 信号通路 的激活 ， 维持细胞 稳态； 然而， 当 KRAS 突变激活 后 ， 诱导 UBE2C 表达 上调 ，通过 APC/C CDH1 依赖的 WDR76 降解导致 KRAS 蛋白累积 与下游 信号 级联 放大 ， 驱动 胰腺 导管腺癌 的 进 展（图1）。 因此， 靶向 UBE2C-CDH1-WDR76-KRAS 轴 可能 为 胰腺 导管腺 癌 的 精准治疗提供 一种 新的 策略 。

图 1 胰腺癌中 UBE2C-WDR76 轴调控 KRAS 稳定的模式图

浙江大学 医学院 附属第一医院和浙江大学转化医学研究院赵永超研究员为本文的通讯作者，浙江大学转化医学研究院 和浙江大学医学院附属第二医院肿瘤研究所 熊秀芳副教授和浙江大学 医学院 附属第一医院崔丹蕊特聘研究员为本文的共同通讯作者。本研究得到 了 浙江大学转化医学研究院 / 浙江大学 医学院 附属第二医院孙毅教授 的 大力支持和帮助。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.canlet.2025.218013

制版人：十一

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