Cell Rep | 姜永强/任洪广/黄震等团队开发EBAMP框架，高效设计生成广谱抗菌肽

抗生素耐药性已成为全球公共卫生危机，每年导致约 70 万人死亡，预计到 2050 年将升至年死亡 1000 万人。抗菌肽（ AMPs ）作为对抗耐药菌的新希望，因其独特的膜靶向机制和低耐药性备受关注。然而，天然抗菌肽存在活性低、毒性大等局限，并且传统设计方法面临 20 50 量级的巨大序列空间探索难题，高效设计广谱抗菌肽仍是重大挑战。

近日， 军事医学研究院姜永强团队 、 北京生物工程研究所任洪广团队 与国防科技大学黄震团队 等 在Cell Reports发表题为EBAMP: an Efficient De Novo Broad-Spectrum Antimicrobial Peptides Discovery Framework的研究论文，开创性地提出生成 - 判别双阶段框架 EBAMP 。该框架实现同时靶向细菌和真菌的广谱抗菌肽高效设计，其核心突破在于融合Transformer生成模型与XGBoost特征筛选技术：生成阶段通过2400万通用肽序列进行预训练，结合2万条已知抗菌肽进行微调，产生5万候选序列；判别阶段则基于电荷、疏水性等物理特征初筛，并采用4个XGBoost分类器严格筛选抗菌性、广谱性、低毒性和低MIC特性，最终从设计的256条合成肽中验证出96条对细菌有效的序列（阳性率 37.5% ）。

实验验证显示， EBAMP 设计的抗菌肽展现卓越性能 ， 排名靠前 的多肽序列 对多重耐药菌的 MIC 最低可达到 2 μ g/mL 。 此外，在 96 条对细菌有效的序列中， 多条对鲍曼不动杆菌、大肠杆菌等 5 种 ATCC 标准菌株表现出广谱抑制作用 。 另外，在 96 条对细菌有效的序列中，有 21 条 同时实现双效抗真菌 （ 耳念珠菌 / 白念珠菌） 。动物模型疗效更媲美传统抗生素——小鼠全层皮肤感染模型证实， 选取的 bsa001 对鲍曼不动杆菌的抑菌率达 85.08% （与头孢他啶 近似 ），对耳念珠菌抑制率达 98.15% （与两性霉素 B 近似 ），且治疗 20 天后未检测到耐药性，显著优于易诱发耐药的抗生素。

机制研究进一步揭示功能关键位点：通过丙氨酸扫描发现 bsa103 第 7 位异亮氨酸（ I7 ）替换后 MIC 升高 7 倍；分子动力学模拟则证明 bsa103 通过垂直穿透细菌膜发挥抑菌作用，而突变体因取向改变丧失活性，为理性设计提供结构基础。 EBAMP 的核心优势在于其双引擎设计：生成模型突破 20 50 量级的序列空间限制，特征学习精准整合膜靶向性、低溶血等关键生物特性，框架更可扩展至其他功能肽设计。

该研究将大语言模型范式首次引入抗菌肽领域，通过特征筛选弥补纯生成方法在生物学特征捕捉上的不足，其双效抗菌能力为临床应对多微生物感染提供新工具。 EBAMP 不仅为全球抗生素耐药危机提供创新解决方案，更标志着人工智能驱动药物设计进入新阶段。团队指出，未来通过扩大模型规模、增强可解释性，该框架有望加速下一代抗菌药物的临床转化。

论文 通讯作者：军事医学研究院姜永强 ； 北京生物工程研究所 任洪广 ； 军事医学研究院刘鹏 ； 国防科技大学黄震 。论文 第一作者： 北京生物工程研究所 赵云祥 ； 军事医学研究院李倩 ； 安徽医科大学 孙明 悦； 华中科技大学苏奕昕 ； 国防科技大学苏鑫鑫 。

论文链接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(25)00986-6

制版人：十一

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