脂质纳米颗粒设计，最新Natrue系列综述！

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自21世纪初以来，组合合成与高通量筛选的兴起大幅推动了核酸药物非病毒递送系统的发展，尤其是脂质纳米颗粒（LNPs）的临床成功应用，例如治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性的 patisiran 和新冠疫情期间的mRNA疫苗。与传统的聚合物纳米颗粒相比，LNP在提高转染效率、降低毒性方面展现出独特优势。然而，LNP作为由多种脂质成分和核酸 cargo 组成的复杂体系，其设计空间极为庞大，涉及成分结构、比例、混合方式等多维变量，难以通过经验规律加以准确预测。因此，研究者常依赖大规模的制备与筛选来寻找最优配方。

近年来，自动化合成、平行化制剂与高通量表征技术的快速发展，使得构建和测试大规模LNP库成为可能；与此同时，这些实验数据与机器学习模型的结合为揭示组分—性能的非显性关系、预测新型脂质结构提供了契机。

2025年9月8日，宾夕法尼亚大学Michael J. Mitchell团队在《

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图1：整合自动化与机器学习以加速LNP发现

LNP设计空间的规模

作者首先强调，脂质纳米颗粒（LNP）的潜在设计空间极为庞大。一个典型的LNP由离子化脂质、辅助脂质、甾体成分和聚乙二醇（PEG）脂质共同构成，并负载核酸分子。即便仅考虑已报道的结构，其可能组合已达10¹³种，而若将不同组分比例的变化纳入考量，理论上可超过10¹⁵种。如此复杂的组合远超实验室逐一测试的能力，这一现实凸显了高通量方法与计算工具在LNP设计中的必要性。

图2：LNP设计空间的规模

脂质库的高通量合成与表征

针对庞大的化学空间，研究者发展了自动化和组合化学平台，用于快速生成候选脂质。离子化脂质因结构多样性最高而成为重点对象，通过模块化合成能够在短时间内获得大量变体。随着机器人化学家、模块化流体合成和自动化液体处理系统的应用，大规模化合物合成与筛选得以实现。同时，液相色谱、质谱和核磁等高通量表征方法的引入，使得生成的数据更加丰富和高效，为后续的机器学习模型训练提供了坚实基础。

图3：脂质合成自动化的策略

LNP制剂与表征

在合成大量脂质的基础上，如何制备稳定、可控的LNP成为关键。论文重点讨论了有机相与水相的混合方式对颗粒结构与性能的影响。传统的湍流混合、液体处理器等方法虽然高效，但在一致性和可扩展性上存在不足。相比之下，微流控混合技术因其在不同规模下保持相似条件而展现出独特优势。同时，自动化高通量表征工具（如动态光散射、小角X射线散射和荧光封装检测）被用于快速分析粒径、分布和结构特性，实现对制剂工艺的实时优化。

图4：LNP混合方法的通量与可扩展性

体外与体内表征

LNP性能的最终评估需在生物体系中完成。体外实验（如毒性与转染效率）虽能在早期阶段提供参考，但与体内表现往往相关性不足。为突破这一限制，近年来兴起了LNP条形码技术：通过在单一动物体内同时测试数百种LNP配方，研究者可以快速获取不同配方的分布、转染效率和组织特异性。这一方法不仅极大提高了体内实验的效率，也为训练更准确的机器学习模型提供了贴近真实生理环境的数据。

图5：LNP体内筛选的并行化方案

【展望】

最后，作者展望了高通量平台与机器学习结合的未来。传统的支持向量机、随机森林等方法已能在小规模数据上预测转染效率，而深度学习网络展现出生成全新脂质结构的潜力。若能推动实验方法的标准化与数据共享，便有望建立跨应用的“LNP基础模型”，能够针对不同疾病快速预测最佳配方。这样的进展不仅将显著缩短药物开发周期，还可能在新发传染病和个性化医疗中发挥关键作用。

https://doi.org/10.1038/s41578-025-00831-0

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