Life Metabolism 综述| NADP (H)在昼夜节律及代谢中的作用

昼夜节律几乎存在于所有生命体中。它像一只精准的生物钟，控制着睡眠与觉醒、激素分泌、体温波动、能量代谢乃至免疫防御。在过去几十年的研究中，科学家们揭示了视交叉上核（ SCN ）中枢生物钟与外周生物钟的层级调控关系，并发现其紊乱会显著增加肥胖、糖尿病、心血管疾病以及神经退行性疾病的风险。在代谢领域， NAD + （烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）一度成为生物钟的研究热点。作为细胞能量代谢与长寿研究的明星分子， NAD + 与禁食、限制性饮食以及寿命延长等现象密切相关。然而， NADP(H) 在生物节律中的作用却长期被忽视。

近日，来自美国德克萨斯大学西南医学中心的Carla B. Green教授及Joseph S. Takahashi教授在Life Metabolism期刊上发表题为Keeping up with the nicotinamides: NADP(H), the forgotten circadian cofactor that keeps metabolic time的综述文章，系统梳理了NADP(H)在昼夜节律与代谢中的作用，提出尽管NADP(H)并非中枢生物钟的组成部分，但是这一辅助因子或许正是连接中枢与外周代谢节律的重要纽带。

NADP(H) 与 NAD + 的功能差异

NAD + 与 NADP + 的结构仅一磷酸之差，却在代谢网络中承担了不同的功能。 NAD + /NADH 主要参与分解代谢（如糖酵解、 TCA 循环），是能量产生的核心电子载体； NADP + /NADPH 则偏向于合成代谢（脂肪酸、胆固醇、核苷酸合成），并在维持细胞还原环境方面发挥关键作用。 NADPH 为脂肪酸和嘌呤合成提供还原力，驱动谷胱甘肽和硫氧还蛋白系统，清除活性氧（ ROS ），并作为底物生成 NAADP ，调控钙信号。因此， NADP(H) 并非只是 NAD + 的附属产生，而是代谢、抗氧化与信号转导的交汇点。

NADP(H) 生物合成、分解，以及氧化还原状态的昼夜节律调控

（1）NADP(H)的生物合成的节律调控

NADP(H) 必须依赖 NAD(H) 作为前体合成，受多种生物钟调控酶（如 NAMPT 、 NADK 、 NOCT ）的精准调控。烟酰胺磷酸核糖基转移酶（ NAMPT ）作为 NAD(H) 回收途径合成的限速酶，其基因表达和蛋白活性具有强烈的昼夜节律： CLOCK/BMAL1 直接结合其基因启动子调控其表达。 NAD 激酶（ NADK ）是将 NAD(H) 转化为 NADP(H) 的唯一酶类，研究表明，人类 NADK 存在两种亚型：胞质型 NADK 与线粒体型 NADK2 ，二者在节律调控上存在显著差异，胞质型 NADK 呈现 明显的昼夜节律表达，而线粒体型 NADK2 则不受生物钟调控。

（2）NADP(H)分解的节律性调控

Nocturnin （ NOCT ）可将 NADP(H) 转化为 NAD(H) ，研究发现， NOCT 存在两种翻译亚型：起始于第一个甲硫氨酸的亚型带有线粒体靶向序列，定位于线粒体且呈现显著节律性；起始于第二个甲硫氨酸的亚型则定位于胞质与内质网，呈现表达恒定。 NOCT 与 NADK 共同维持 NADP(H) 与 NAD(H) 的平衡。此外，时钟基因调控 CLOCK–BMAL1 可直接调节 NAMPT 、 NADK 与 NOCT 的转录（图1）。

Figure 1. Core clock transcriptional-translational feedback loop and its regulation of NADP(H).

（ 3 ） NADP(H) 的氧化还原状态的昼夜节律调控

NADP(H) 的氧化还原状态还受到多个代谢途径调控（图2）。胞质 NADPH 的主要来源包括氧化磷酸戊糖途径（ oxPPP ）、胞质异柠檬酸脱氢酶（ IDH1 ）和细胞质苹果酸酶 1 （ ME1 ）。 oxPPP 和 ME1 都具有昼夜节律性，这意味着 NADP+/NADPH 氧化还原比值也可能受到时空调控。

Figure 2. The rhythmic regulation of the NADP+/NADPH redox ratio in response to ROS.

这一系列调控，使 NADP(H) 在不同组织、不同时间段保持动态波动，为数百种代谢反应提供 “ 时间信号 ” 。

NADP(H) 的节律破坏与代谢疾病的关系

大量研究提示， NADP(H) 的节律紊乱与代谢疾病密切相关：

（ 1 ）肥胖与脂肪肝：高脂饮食（ HFD ）可降低肝脏 NADP(H) 水平，削弱其振幅，从而扰乱脂质代谢。补充 NAD 前体（如烟酰胺核苷 NR ）可在一定程度上恢复代谢节律。

（ 2 ）组织特异性效应：肝脏特异性缺失 NAMPT 可导致脂肪氧化受损，脂肪沉积加重；脂肪组织特异性 NAMPT 缺失虽然看似对肥胖有保护作用，但会伴随胰岛素抵抗与纤维化。说明 NADP(H) 代谢具有显著的组织特异性。

（ 3 ）遗传证据人类 NADK2 突变与线粒体代谢疾病相似表型相关，包括脂肪酸氧化障碍和胰岛素抵抗。

综上所述， NADP(H) 节律的破坏，是代谢病发生的潜在驱动因素。

NADP(H) 是重要免疫系统昼夜波动的调控因子

免疫应答同样受到昼夜节律调控， NADP(H) 是其中的重要调控因子。早在 60 多年前，研究者就发现小鼠对 LPS 的致死反应具有昼夜差异，其中 NOCT 缺失小鼠对 LPS 攻击更具耐受性，提示 NADP(H) 节律性可能影响炎症反应的强度。而心脏过表达 NAMPT 的小鼠在糖尿病模型中表现出更强的抗氧化与抗炎能力，但这一保护作用依赖于 NADK 维持的 NADPH 水平。

NADP(H) 的节律紊乱与神经退行性疾病

昼夜节律紊乱是阿尔茨海默病（ AD ）、帕金森病（ PD ）等神经退行性疾病的重要危险因素，而 NADP(H) 可能是中间环节。例如在 AD 模型小鼠的视交叉上核中， NADP(H) 与谷胱甘肽水平下降； GWAS 研究显示 NOCT 基因的多态性与 AD 风险相关； PD 患者的多巴胺能神经元中 NOCT 高表达，可能反映 NADP(H) 代谢异常。这给科研工作者带来重要的启发：恢复 NADP(H) 节律，有望成为神经退行性疾病的新型干预方向。

NADP(H) 与核心时钟的双向调控

NADP(H) 不仅受核心时钟控制，还可能反向影响生物钟运转。如 NADPH 可促进 CLOCK–BMAL1 等转录因子与 DNA 结合，而 NADP + 则起抑制作用；改变氧化还原比（如抑制 PPP 通路）可延长周期、改变相位；红细胞中即使没有转录 — 翻译环路， NADPH 依然保持节律，提示其可能是独立的 “ 辅助时钟 ” 。这些研究表明 NADP(H) 在中枢时钟与外周代谢之间扮演桥梁角色。

未来展望

尽管已有初步发现，但 NADP(H) 的研究远未触及全貌。应该注意的是线粒体、细胞质的 NADP(H) 节律可能完全不同，提示组织、不同亚细胞器之间的节律性存在差异，亟需分区研究。另外限时进食、禁食、不同营养组成如何重塑 NADP(H) 节律，尚缺乏系统数据。在衰老的过程中 NAD + 水平随年龄下降， NADP(H) 是否也存在类似趋势、是否参与寿命调控尚需科研工作者探索。针对 NAMPT 、 NADK 或 NOCT 的药物，能否通过调节 NADP(H) 节律，改善代谢病、炎症或神经退行性疾病也值得关注。

Figure 3. Metabolic phenotypes caused by disruption in NADP(H) rhythmic regulation.

综上所述， NADP(H) 在调节昼夜节律代谢中发挥着至关重要的作用。由于 NADP(H) 在昼夜节律、代谢、衰老及相关领域长期未受足够重视，本综述旨在强调调节 NADP(H) 水平、氧化还原状态及节律性所引发的显著影响。未来随着 NADP(H) 节律调控机制的深入解析，有望为生物钟紊乱相关疾病的预防与治疗提供全新的分子靶点与干预思路。

https://academic.oup.com/lifemeta/advance-article/doi/10.1093/lifemeta/loaf034/8243815

制版人：十一

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