2025 CSCO | 秦叔逵教授：TopDouble研究关键数据重磅公布，不可切除胆道癌一线治疗迎来新曙光

研究速递

TopDouble研究中，晚期胆道癌一线治疗度伐利尤单抗联合三种吉西他滨为基础的化疗方案（GemCis、GEMOX、GS1）安全性可管理、耐受性可接受，各组安全性趋势与全球III期研究TOPAZ-1一致1。

ECOG PS 0-1分患者的ORR和PFS疗效获益趋势与全球III期研究TOPAZ-1一致，其中ORR可达28.3%（GEMOX治疗组），中位PFS可达6.9个月（GS1治疗组）1。

ECOG PS 2分患者也展示了有前景的疗效获益，填补了目前免疫治疗空白，ORR达19.0%，中位PFS达4.1个月1。

引言

胆道恶性肿瘤是一种异质性恶性肿瘤2，大多数患者确诊时已处于晚期，手术切除率低3。TOPAZ-1全球III期研究的成果，使得度伐利尤单抗 [Durvalumab，程序性死亡配体1（PD-L1）抑制剂] 联合吉西他滨和顺铂（GemCis）方案成为晚期不可切除胆道癌（BTC）一线治疗新标准，为BTC的治疗带来了里程碑式的重要突破。研究结果显示，这一免疫联合化疗的方案相比单独使用GemCis化疗方案可显著改善美国东部肿瘤协作组体力状态评分（ECOG PS）0-1患者的总生存期（OS）[12.9 vs. 11.3 个月 (HR=0.76)]，且安全性可管理4。在中国临床实践中，除GemCis外，吉西他滨联合奥沙利铂（GEMOX）与吉西他滨联合替吉奥（GS1）亦被广泛使用。

然而，尚缺乏基于这些化疗方案联合度伐利尤单抗用药在中国人群中的安全性和疗效证据1。TopDouble研究（NCT05924880）旨在验证度伐利尤单抗联合中国临床实践中常用的三种以吉西他滨为基础的化疗方案在晚期不可切除BTC患者一线治疗中的安全性与有效性。研究早期安全性及生物标志物结果已在2024年ESMO会议报告5，初步展示了三种联合方案安全性可控，并已被两项国内专家共识引用6-7。2025年CSCO年会上公布的首次分析，覆盖安全性与近期疗效（ORR与PFS）数据。结果显示，度伐利尤单抗联合三种以吉西他滨为基础的化疗方案安全性可管理、耐受性良好，近期疗效获益与全球Ⅲ期研究TOPAZ-1总体趋势一致1。

本期特邀TopDouble研究的牵头研究者中国药科大学附属南京天印山医院秦叔逵教授对研究数据进行深入解读，以期为临床实践提供更多有价值的新思路。

我国胆道癌生存现状严峻，单一治疗模式疗效有限

胆道恶性肿瘤在所有消化道肿瘤中占比约为3%，其发病率与病死率仍在逐年增加，我国是胆道恶性肿瘤高发国家之一3。BTC具有侵袭性强、死亡率高、预后差等特点7，整体5年总生存率为21.1%~23.2%，远处转移患者仅约2.5%–2.8%。由于早期缺乏特异性症状与筛查手段，约70%患者确诊时已属晚期，失去根治性手术机会3,8。

目前，晚期BTC以系统治疗为主，包括化疗、靶向治疗和免疫治疗，但单一治疗模式总体疗效有限2。随着免疫联合治疗方案在临床研究中的深入探索和突破性进展，免疫治疗正成为胆道肿瘤治疗领域的新兴研究热点和主要治疗策略，标志着其进入新的治疗时代2。

胆道癌治疗策略演进，联合治疗成主流趋势

现有指南已将GemCis方案作为抗肿瘤系统治疗的标准一线治疗方案7。ABC-02研究证实GemCis较吉西他滨单药可显著延长中位OS与PFS9。TOPAZ-1研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、全球多中心的III期临床试验，是全球首个通过免疫联合治疗方案改善晚期胆道癌患者OS、PFS、ORR的III期临床研究10。研究证实，度伐利尤单抗联合GemCis的治疗方案打破了十余年来晚期BTC生存不足一年的瓶颈10。2025年发表的三年随访更新显示：度伐利尤单抗联合GemCis的3年OS率是对照组的两倍以上（14.6% vs 6.9%）。且HR由0.80进一步降低至0.7411，提示随着随访时间的延长，度伐利尤单抗联合GemCis方案生存获益更加稳固。

TopDouble研究最新数据披露：生成更符合中国临床实践的循证医学数据

TopDouble研究是一项评价度伐利尤单抗联合吉西他滨为基础的化疗一线治疗不可切除的BTC患者的单臂、开放标签、多中心、IIIb期研究1。本研究在TOPAZ-1全球III期研究基础上，拓展受益人群从ECOG PS 0-1分至2分患者。研究在全国19家中心开展，共纳入116例患者。主要终点为6个月内的常见不良反应事件评价标准（CTCAE）3-4 级可能与治疗相关不良反应（PRAEs）发生率，次要终点包括OS、PFS、ORR、疾病控制率（DCR）、治疗持续时间（DoT）和安全性等（图1）。研究纳入了ECOG PS评分为2分、复发疾病等更多具备晚期特征的BTC患者（表1），更符合中国临床诊疗实践1。

图1. TopDouble研究设计

表1. TopDouble研究的基线特征

安全性数据显示，三个治疗组各自的CTCAE 3-4级PRAE的发生率均接近全球TOPAZ‑1研究中CTCAE 3-4级治疗相关不良事件TRAE发生率1（表2）。TopDouble研究中未报道致死性PRAE（表2），各组出现导致停药不良事件（AE）/PRAE的发生率较低且均与TOPAZ-1全球研究中导致停药AE/TRAE的发生率接近1，提示患者的耐受性可接受。具体而言，本研究大多数免疫介导不良反应（imAE）为CTCAE 1-2级，提示三个治疗组imAE安全性可管理。本研究共发生了4例CTCAE 3/4级imAE，在ECOG PS 2分的患者中（GemCis治疗组），有且仅有1例CTCAE 3-4级imAE发生，三个治疗组常见的任意等级和CTCAE 3/4级AE都以化疗药物相关的血液学毒性为主，临床可管理。

表2. TopDouble研究安全性总结

近期疗效数据显示显示，在ORR方面，ECOG PS 0-1分患者所在度伐利尤单抗联合GEMOX和GS1方案两个治疗组的ORR分别为28.3%和22.4%（表3）；ECOG PS 2分患者的ORR达19%。在PFS方面，度伐利尤单抗联合GEMOX或GS1方案两个治疗组间的PFS获益趋势一致，并在ECOG PS 2分的患者中也显示出了有前景的PFS获益（表3）1。总体而言，ECOG PS 0-1分患者的近期疗效获益趋势与全球III期研究TOPAZ-1一致1，ECOG PS 2分患者也展示了有前景的疗效获益。

表3. TopDouble研究ORR和PFS结果

小结

TopDouble研究作为一项针对中国晚期不可切除BTC患者的IIIb期临床研究，提示度伐利尤单抗联合中国临床实践中常用的三种以吉西他滨为基础的化疗方案在一线晚期不可切除BTC患者治疗中的的安全性可管理。度伐利尤单抗联合GEMOX或GS1方案的近期疗效数据与全球TOPAZ-1研究高度一致，联合GemCis方案有潜力成为体能较差患者的治疗新选择。

专家点评

秦叔逵教授

BTC是来源于胆管及胆囊上皮的一组高度异质性的恶性肿瘤，发病隐匿，异质性强、进展快、预后差2。目前，BTC的发病率和病死亡率的确呈现不断上升的趋势。中国人群由于慢性胆囊炎、胆石症（胆囊结石和胆管结石）和胆道寄生虫病，以及乙型肝炎病毒感染多发等原因，BTC的发病率在全球相对较高。

TOPAZ-1研究为BTC的治疗带来了里程碑式的重要突破，研究以里程碑方式改写了晚期BTC的治疗格局4，但其未涵盖我国临床实践常用的GEMOX与GS1化疗方案，且入组限ECOG PS 0-1。国际多中心IIIb期TOURMALINE研究（NCT05771480）正在积极探索在更具多样性的人群中，进一步评估度伐利尤单抗联合其他7种吉西他滨为基础化疗方案的安全性与有效性，早期结果未见新安全性信号12，为临床决策提供了参考。

TopDouble研究的患者基线特征提示入组患者的疾病状态更偏向晚期，疾病负荷较高1。但度伐利尤单抗联合GEMOX与GS1仍展示出与TOPAZ‑1一致的安全性与近期疗效趋势。这为化疗基础方案的个体化选择提供了证据支撑，使临床可依据安全性管理、药物可及性、肿瘤负荷与合并症等因素制定更灵活的联合策略。

在选择与度伐利尤单抗联合的化疗方案时，需要充分考量患者后续的安全性管理。当存在顺铂禁忌、耐受性或依从性等顾虑时，GEMOX或GS1可作为GemCis方案联合免疫治疗的潜在替代。需综合考量年龄、肝胆功能、胆道通畅性、潜在神经毒性（奥沙利铂相关）及口服药物依从性（替吉奥相关）等因素。整体看来，TopDouble研究中最常见的不良反应以化疗相关血液学不良反应（白细胞/中性粒细胞/血小板减少）及肝功能异常（转氨酶、胆红素升高）为主；imAE多为1–2级。因此，建议临床遵循相关指南与共识规范血象监测和分级干预，评估肝功能与胆道通畅性，通过规范监测和干预予对各项不良反应予以有效控制。

虽然目前尚无文献明确报道ECOG PS 2分患者的疗效数据，但这类患者的总生存状况普遍差于ECOG PS 0-1分的患者。一项基于加拿大人群的回顾性研究显示，单独使用GemCis化疗方案时，ECOG PS评分2-3患者的中位OS显著低于0-1分患者，中位OS仅为3.8个月（3.8 vs. 11.7 个月，P<0.001）13。TopDouble首次报道了这类患者的近期疗效数据，ORR达19.0%，中位PFS达4.1个月，提示了免疫联合化疗方案的潜在获益可能1。但鉴于样本量有限，临床应在严格确保胆道引流通畅，控制感染与黄疸，优化营养与症状的前提下，谨慎进行个体化尝试，相关疗效数据需要在更多人群中确认。

除PD‑L1/PD‑1单抗联合化疗外，BTC领域亦在探索更多免疫策略。一项正在进行的关键全球国际III期研究ARTEMIDE-Biliary01（NCT06109779）由中山医院牵头，旨在评估新型PD-1/TIGIT双抗Rilvegostomig联合研究者选择的吉西他滨基础化疗在BTC术后辅助治疗中的有效性与安全性。另一项泽尼达妥单抗（靶向HER-2双特异性抗体）联合PD-1/PD-L1单抗和GemCis方案（NCT06282575）的III期研究也在进行中。希望这些探索可为胆道癌领域的免疫联合策略带来新的可能，进一步延长患者获益。

参考文献

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13. https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(24)04208-X/fulltext

专家简介

秦叔逵 教授

• 中国药科大学基础医学与临床药学院院长

• 中国药科大学附属上海高博肿瘤医院和南京天印山医院荣誉院长、首席专家，主任医师

• 中国药科大学、南京医科大学和南京中医药大学兼职教授、博士生导师

• 国家统计源期刊《临床肿瘤学杂志》主编

• 亚洲临床肿瘤学联盟（FACO）常务理事

• 国际肿瘤免疫学会（SITC）和亚洲临床肿瘤学会（ACOS）常务理事

• 美国NCI肝胆肿瘤专家组成员

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）指导委员会主委

• CSCO肝癌和胆道癌专家委员会荣誉主委、胰腺癌专家委员会主委

• 北京CSCO基金会监事长

• 国家药监局血液和肿瘤药物咨询委员会核心专家

• 国家卫健委肿瘤学能力建设与继续教育专家委员会主委

• 从事临床肿瘤内科工作，擅长消化系统肿瘤的诊断治疗和研究；系中央保健委员会会诊专家，享受国务院特殊津贴

编辑：Selina

审校：Selina

排版：Squid

执行：KIKI

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