Nat Aging | 蔡蔚/陆正齐/刘强合作揭示大脑边界巨噬细胞通过迁移体驱动衰老进程

2025年9月10日，中山大学附属第三医院神经内科蔡蔚、陆正齐，与中山大学肿瘤防治中心刘强团队在Nature Aging发表了文章Senescent-like border-associated macrophages regulate cognitive aging via migrasome-mediated induction of paracrine senescence in microglia，揭示了边界相关巨噬细胞（border-associated macrophages,BAMs）通过迁移体（migrasome）介导的旁分泌衰老途径调控小胶质细胞衰老和认知功能下降的新机制。

BAMs是大脑衰老的早期响应者

随着衰老进程，大脑中多种细胞类型会逐渐表现出衰老特征。通过单细胞RNA测序对不同年龄段小鼠脑细胞进行分析，研究人员发现BAMs在衰老早期就表现出显著的衰老相关特征。在6月龄小鼠中，BAMs已经呈现出细胞周期停滞、核膜侵蚀、DNA损伤标志物表达增加等多种衰老特征。值得注意的是，BAMs的衰老早于包括神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞和小胶质细胞在内的其他类型脑细胞。这些细胞直到12月龄才显现明显的衰老标志物。这表明BAMs可能是大脑衰老过程中的“先导”细胞。

BAMs通过迁移体搭载衰老信号

细胞衰老的传播通常通过衰老相关分泌表型（SASP）来实现，其中包括促炎细胞因子、趋化因子等可溶性因子。然而，本项研究则揭示了迁移体作为衰老信号载体的新角色。迁移体是细胞迁移过程中产生的新型细胞器，能够从母细胞脱离并促进细胞间通讯。中性粒细胞和巨噬细胞等免疫因其高运动性而具有显著的迁移体生产能力。研究发现，衰老样BAMs中对迁移体形成至关重要的蛋白的TSPAN4表达显著上调。随着小鼠年龄增长，BAMs产生的迁移体数量也显著增加。

Aβ40率先触发BAMs衰老

作为血管周围空间和脑膜的常驻细胞，BAMs会接触到各种脑代谢物和抗原。研究发现，Aβ40在BAM中积累是驱动其衰老的关键因素。从6月龄开始，小鼠BAMs中就开始保留Aβ40，而Aβ42、ApoE、α-Syn或MBP等其他分子则明显积累。实验表明，向低龄小鼠脑脊液中注射荧光标记的Aβ40后，这些肽段主要富集在BAMs中，并且含有Aβ40的BAMs表现出TSPAN4表达增加。在5xFAD转基因小鼠（阿尔茨海默病模型）中，Aβ40早在4月龄就开始在BAMs中积累，同时这些细胞高表达TSPAN4。体外实验进一步证实，Aβ40处理能够诱导小鼠和人类巨噬细胞出现多种衰老特征：包括细胞周期停滞、核膜侵蚀、警报素激活、DNA损伤标志物表达等，同时伴随迁移体产量增加。

AIM蛋白：迁移体中的衰老信号

为了探究迁移体是否能够传播细胞衰老，研究人员从18月龄老年小鼠中分离BAMs衍生的迁移体，并将其移植到3月龄低龄小鼠脑中。结果显示，接受老年小鼠迁移体的低龄小鼠出现认知功能下降，并在莫里斯水迷宫和新物体识别测试中表现不佳。这些小鼠的脑细胞也出现细胞周期停滞和衰老相关β-半乳糖苷酶（SA-β-Gal）表达增加。进一步分析发现，巨噬细胞凋亡抑制因子（AIM/CD5L）是迁移体中的关键衰老诱导因子。AIM在脑脊液和外周血中的水平随年龄增长而升高，并与多种衰老相关疾病的发生发展有关。在机制上，AIM与小胶质细胞上的CD16受体结合，激活下游NF-κB、ERK、p38和JNK信号通路，从而诱导细胞衰老。使用中和抗体阻断CD16可消除迁移体的促衰老效应。

抑制迁移体产生改善脑衰老

基于上述发现，研究团队开发了针对迁移体产生的干预策略。他们使用Tspan4靶向的siRNA，通过脂质体包裹后注射到老年小鼠脑脊液中，特异性敲低BAMs中的TSPAN4表达。这种处理显著减少了BAM衍生的迁移体数量，同时改善了老年小鼠的认知功能。处理组小鼠在行为测试中表现更好，脑细胞和小胶质细胞的细胞周期停滞得到缓解。抑制迁移体产生还增强了小胶质细胞的吞噬能力，表现为对Aβ和髓鞘的清除增加，从而改善了白质完整性和海马神经元活动。这些发现表明，靶向BAM衍生的迁移体可能成为senomorphic治疗（抑制衰老传播影响的治疗）的策略。

该研究由中山大学附属第三医院神经内科蔡蔚、陆正齐，与肿瘤防治中心刘强共同指导；中山大学附属第三医院胡梦颜博士后、康新梅博士后、刘芷若硕士研究生为该研究共同第一作者。

https://www.nature.com/articles/s43587-025-00956-5

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