Nature：韩硕/高强团队开发基于邻近标记的抗原扩增技术，精准打击癌细胞

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

在复杂生物体系中实现精确且可控的化学反应一直是化学生物学领域的重要挑战。邻近标记（proximity labeling）作为一项新兴技术，通过酶催化生成高活性的反应中间体，从而对邻近的生物大分子或细胞进行选择性标记。

过去十年间，该策略已被全球众多实验室广泛应用，主要作为揭示生物过程的研究工具。从反应原理上看，邻近标记并不必然局限于以生物素分子为底物；其所依赖的活性中间体理论上也可扩展至其他应用领域，但这一方向迄今仍缺乏深入探索。同时，如何在活体环境中构建更为稳定、高效的化学反应平台，仍然是未来发展的关键难题。

2025 年 9 月 10 日，中国科学院分子细胞卓越创新中心韩硕研究员团队联合复旦大学附属中山医院高强教授团队，在国际顶尖学术期刊Nature上发表了题为：Amplifying antigen-induced cellular responses with proximity labelling 的研究论文。

该研究提出了利用邻近标记反应精准构建人造抗原的概念，在小鼠肿瘤模型与病人来源组织中建立了基于空间特异扩增抗原的肿瘤免疫治疗方法。

该研究使用一种红光或超声波响应激活的工程化纳米酶（PCN），能够在肿瘤细胞表面催化含有人工抗原 FITC 的探针与邻近蛋白质共价反应，实现对靶抗原的扩增，研究团队将这一概念称为：Proximity Amplification and Tagging of Cytotoxic Haptens（PATCH，一语双关，指一小块斑点或补丁）。该技术不仅为邻近标记技术开辟了新赛道，也为抗原依赖的免疫治疗提供了新思路。

现有的 CAR-T 与抗体治疗方法依赖于有效的肿瘤抗原，目前常用的抗原面临两大挑战：一是高异质性，即部分细胞表面抗原密度低，无法有效激活免疫细胞，造成免疫逃逸；二是非特异性，即肿瘤抗原在健康组织中也有表达，从而造成治疗过程中的毒性。

因此，研究团队设想利用活体内高空间分辨的邻近标记反应，特异性地在肿瘤组织中的癌细胞表面构建高密度人工抗原，作为免疫治疗靶点。

为了实现活体内细胞表面高效无毒的邻近分子标记，该研究的策略核心是构建一种可通过红光或超声响应激活的工程化纳米酶。这种纳米酶首先会被靶向递送至肿瘤细胞表面，随后通过外部的红光或超声进行精准、无创的局部激活。被激活的纳米酶会催化含有人工抗原（FITC）的探针分子，使其与纳米酶周围数纳米范围内的细胞表面蛋白发生快速、大量的共价连接。这一过程如同在靶细胞表面贴上了高密度的人工抗原簇“补丁”。研究团队将这一概念称为：Proximity Amplification and Tagging of Cytotoxic Haptens（PATCH，一语双关，指一小块斑点或补丁）

随后，研究团队在体外细胞培养和临床来源的肿瘤样本中对PATCH概念和机制进行了验证。通过激活靶向癌细胞表面 HER2、CD44 等抗原的工程化纳米酶，催化含有人工抗原（FITC）的标记底物分子，与周围数纳米范围内的细胞表面蛋白发生快速、大量的共价连接，在靶细胞表面构建高密度抗原簇。这种原位构建的人工抗原簇可以成为免疫细胞的“超级信标”，进一步通过一种靶向 FITC 人工抗原的双特异性 T 细胞结合器（BiTE），高效地招募并聚集 T 细胞受体（TCR），从而强力激活 T 细胞，极大地增强了其对肿瘤细胞的识别和杀伤效力。

研究团队进一步通过多个小鼠肿瘤模型和临床来源组织样本对 PATCH 治疗技术进行验证。在多个小鼠实体肿瘤模型中，红光或者超声激活的 PATCH 治疗均可快速、安全、有效地清除已有肿瘤。与此同时，他们还发现，PATCH 治疗过程可以引发全身性的免疫激活与长期的免疫记忆。

一系列体内实验验证了该技术的两大特点：

一是高效扩增解决了天然抗原异质性问题，使得 T 细胞充分被激活，癌细胞得以被有效清除；

二是光声可控的反应使得人工抗原的生成具有组织选择性，仅仅在病灶部位产生反应，从而避免了靶向天然抗原时对健康组织器官的毒性。

该研究是材料科学、化学生物学、免疫学等多学科交叉的有机结合。未来的研究中，团队将继续拓展其转化应用的可能性，并进一步升级该纳米酶标记系统，测试募集其他类型免疫细胞，以及广泛拓展该技术在器官衰老、自身免疫等各类疾病中的应用潜能。

中国科学院分子细胞科学卓越创新中心博士后李烁钧、上海交通大学博士生门盈辉、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心博士生王子涵、复旦大学医学院博士生吴英成为该论文共同第一作者。韩硕研究员和高强教授为论文共同通讯作者。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09518-6