上海
糖尿病肾病（DKD）是糖尿病的主要微血管并发症，更是全球终末期肾病（ESRD）的重要原因。当前临床手段仍难以有效阻止其进展为ESRD，故揭示其发病机制刻不容缓【1】。流行病学研究表明，部分糖尿病患者在没有显著蛋白尿或肾小球病变的情况下，仍会发展为ESRD，这揭示了肾小管上皮细胞（TEC）损伤可能在DKD发病中所起的关键作用【2】。在高糖环境下，TEC代谢模式发生重编程，可从线粒体有氧氧化向糖酵解转变，推动TEC增殖分化及上皮-间质转化（EMT），进而促进肾小管间质纤维化，最终导致ESRD【3】。然而，导致TEC损伤和DKD进展的主要致病因素仍不清楚。
近日，南昌大学药学院黄起壬教授团队在国际期刊
Advanced Science上发表了 题为
Asprosin
Aggravates Tubular Epithelial Cell Injury and Phenotypic Transformation via
Mitochondrial Dynamics Disorder Mediated by Excessive Drp1 SUMOylation in Diabetic Nephropathy Mice的文章 。该论文 独立 第一作者 为 团队在读博士生黄倩倩。 该 文聚焦 TEC 表型转化的代谢重构机制 ， 探索了脂肪因子 Asprosin （ ASP ） 在 DKD 小鼠 TEC 损伤及 表型转化中 的作用，并 从线粒体动力学及 Drp1-SUMO 1 化 修饰角度，探 究 了 ASP 调控 DKD 进展 的 分子 机制。 该文 从表型 观察 到机制 探究 层层递进，不仅揭示了 ASP 与 DKD 进展 具有 高度相关性， 而且阐明了 ASP 可能 为 DKD 早期 诊断的 生物标志物和潜在 的 治疗靶点，也为理解 DKD 中肾小管病变的分子机制提供了完整证据链，为临床干预提供了新策略。
作者首先分析了ASP与DKD进展的相关性，发现ASP水平与肾功能相关指标血肌酐（Scr）及尿素氮（BUN）水平呈正相关，且主要聚集于肾脏近端小管区域参与调控DKD的发展。接着采用ASP重组蛋白进行体内外干预研究。研究发现，ASP一方面参与了DKD小鼠糖脂代谢调控，加重糖脂代谢紊乱状态。另一方面，ASP可加重TEC的病理损伤并促进其表型转化，表现为上皮标志物减少而间质标志物增加。为进一步阐明ASP功能，作者构建了脂肪组织特异性ASP缺陷小鼠（ASP-/-），发现ASP-/-可显著减轻TEC损伤和改善线粒体功能。因此，作者认为ASP可能是DKD早期发病的重要生物分子。
研究表明，在DKD患者的近端小管中，观察到线粒体形态发生改变：线粒体碎裂成短杆状或球状结构，受损线粒体和碎片化线粒体的堆积导致活性氧（ROS）过量生成及线粒体膜电位丧失。因此，线粒体功能失常是DKD重要标志【4】。该研究团队在前期研究中发现，ASP可以扰乱线粒体动力学稳态加剧高糖诱导的血管内皮胰岛素抵抗及功能障碍【5】，那么DKD患者TEC中的线粒体稳态紊乱及其功能障碍是否与其异常升高的ASP水平有关？作者采用了ASP-/-小鼠及ASP重组蛋白干预的方式，利用转录组测序，免疫荧光，透射电镜等多种实验手段，在体内体外实验中探讨了ASP对TEC中线粒体的影响。研究发现，ASP干预会损害DKD小鼠TEC和HK2细胞中的线粒体动力学稳态及其功能。相反，无论是ASP-/-还是ASP中和抗体（AASP），均能显著减轻DKD小鼠的TEC表型转化及线粒体功能异常。
在机制层面，Drp1是调控线粒体动力学的关键蛋白，作者发现Drp1低表达或Drp1抑制剂Midivi-1均可显著缓解ASP诱导的HK2细胞表型转化，表现为DKD小鼠肾脏上皮标志物E-Cadherin蛋白表达量上升，而间质标志物Vimentin、α-SMA及Col III的蛋白表达水平下降。同时，发现ASP干预引发了Drp1的过度SUMO1化修饰。然而，Drp1-SUMO1化修饰位点的突变（Drp1-4KR）可有效缓解ASP引起的线粒体动力学稳态紊乱及TEC表型转化。进一步研究发现ASP通过调控E3泛素连接酶PIAS1和去SUMO化蛋白酶SENP1影响Drp1-SUMO1修饰水平，其中ASP与SENP1存在直接相互作用。
综上所述，该研究发现ASP干预可加重DKD小鼠TEC及HK2细胞的损伤及表型转化，并损害线粒体动力学稳态及功能。与之相反，无论是ASP缺陷还是ASP中和抗体干预，均能显著减轻DKD小鼠的TEC损伤和表型转化。在机制上，ASP通过PIAS1和/或SENP1介导促进Drp1-SUMO1的过度修饰，从而引发并加剧TEC损伤和表型转化。这些发现表明，ASP有望成为DKD的早期生物标志物和重要的治疗靶点。
原文链接 https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202503259
制版人：十一
参考文献
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3. Kanasaki K. The aberrant glycolysis in kidney proximal tubule: potential therapeutic target for DKD.Kidney Int2023; 104: 1056-1059.
4. Jia X, Zhu L, Zhu Q, Zhang J. The role of mitochondrial dysfunction in kidney injury and disease.AutoimmunRev2024; 23: 103576.
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