传统Mitsunobu反应或被取代，这几种可替代方法很推荐！

经典的虽然经典，却也存在明显短板。其原子经济性相对较低，对亲核试剂酸性限制（甜菜碱中间体pKa≈13，无法夺取弱酸性质子），且因当量副产物需繁琐的纯化步骤，这促使人们开发出诸多改良方案。

基于此，应部分朋友的需要，本文主要梳理一下相关有所突破的改良方案，一篇文章解决所有难题，供大家选择：

1. 2025年来自加拿大蒙特利尔大学的André B. Charette教授课题组报道了一种质子化甜菜碱试剂——BEHT三氟甲磺酸盐催化的Mitsunobu反应；

Angew. Chem. Int. Ed.,2025, DOI：10.1002/anie.202420312

该种试剂的使用突破了传统 Mitsunobu 反应对亲核试剂 pKa<11 的限制(底层逻辑是修饰了这种中介试剂的亲电性)，可高效实现伯胺、仲胺等多种亲核试剂与手性醇的双分子亲核取代反应，还能构建 C-N、C-C、C-S 等多种化学键。

缺点是无法避免传统方法里的三苯基膦氧化产物，和偶氮二羧酸酯的还原产物。

2. 2019诺丁汉大学化学系Ross M. Denton教授团队开发的是一种不涉及氧化还原反应的有机催化的Mitsunobu反应;

Science365, 910–914 (2019), DOI:10.1126/science.aax3353

作者开发了一种新型的Mitsunobu反应的有机催化剂——二苯基(2-羟基苯基甲基)膦氧化物（目前为市售，CAS：70127-50-3），优点是可以实现无氧化还原催化Mitsunobu反应，原子经济性提高，底物兼容性好，且副产物只有水，后处理方便。

缺点是反应温度高，要达到160℃左右，且反应时间长。

这种方法后续还有解读，如果感兴趣可以关注最近上线的一篇文章：

J. Am. Chem. Soc.

3.来自上海有机所肖吉昌研究员报道的一种Ph3P/ICH2CH2I体系促进醇类脱羟基取代反应。

Chem. Commun., 2018,54, 7034-7037，DOI：10.1039/C8CC03856B

该种反应模式最大的特点是覆盖了Appel反应和Mitsunobu反应，同时反应条件温和（大多数室温），避免了偶氮二羧酸酯的还原副产物。

底层逻辑和第一个举例有类似的点，都是增加磷的亲电性。从而和DMF作用，随后脱出三苯基氧膦，生成碘型V试剂中间，与醇作用，然后被亲核进攻，脱出一分子二甲胺，得到产物。该部分机理可参考：

缺点：对光学纯的醇，消旋比例较高。二级醇和三级醇收率偏低。

4. 突破pKa限制，专注于芳香胺化合物类Mitsunobu反应

Tetrahedron

反应的实质是N-烷基化反应，以1°/2° 醇为烷基源（一个叔醇示例entry 9，没有目标产物），且反应迅速（宣传仅需1min），不会过渡烷基化。

增加试剂用量可得到双烷基化产物，但因为位阻效应，苄醇对应的产物收率较低。

竞争实验表明，直接安装在芳环的胺基选择性最好；

反应机理如下：

而该种试剂系统，研究人员还推广到了酰胺缩合，实现了芳香胺到酰胺的转化（脂肪胺不可以）。

题外话：很有意思的是这个作者，用PPh3/DDQ体系将醇转化为烷基源这种思路发了一堆T和TL，在国内肯定自闭了，挺难的！

5.二苯基-2-吡啶基膦（DPPPY）和二叔丁基偶氮二甲酸酯（DBAD)作为Mitsunobu反应试剂的方法

2000年前后，来自圣地亚哥的研究人员开发了一种新的Mitsunobu反应方法， 使用二苯基-2-吡啶基膦（DPPPY）和二叔丁基偶氮二甲酸酯（DBAD)作为反应试剂解决传统Mitsunobu反应中产物与副产物分离困难的问题。

Tetrahedron Letters1999,

40

因为DPPPY和它的氧化物都可以溶于水，DBAD在酸中能被分解成为2-甲基丙烯、二氧化碳和氮气。因此使用DPPPY和DBAD代替PPh3和DEAD进行的Mitsunobu 反应可以提高产物分离的效率，很多时候只需通过简单的酸化过程就能得到高纯度的产物，不需要柱层析纯化。

底物适配性良好，和传统用PPh3+DEAD试剂的收率接近，尤其适合复杂官能团底物（如条目 3）。

反应缺点：对酸敏感的底物不适用，反应底物示例太少。

反应步骤： 通常在无水四氢呋喃中进行，底物、二苯基 - 2 - 吡啶基膦（1.5 equiv）、醇溶于无水 THF，氮气保护下加入偶氮二甲酸二叔丁酯（1.5 equiv），室温搅拌过夜。反应完成后，加入4M盐酸/二氧六环溶液处理1小时以确保偶氮二甲酸酯完全分解。随后，用4M盐酸水溶液萃取两次，有机层干燥后浓缩，通过快速柱层析即可得到高纯度的目标产物。

题外话：这种试剂组合看起来很棒，但遗憾的是后续就没有后续了，大家有缺文章的，可以验证一下底物范围，如果通用，应该能发个不错的文章。

6.TMAD-三丁基膦体系，以及来自日本Tetsuto Tsunoda团队报道氰亚甲基三丁基膦（CMBP）/氰亚甲基三甲基膦（CMMP）介导的Mitsunobu体系，显著提高了反应收率，解决了仲醇产率底的问题，立体手性控制优秀，且前者可以实现伯醇和仲醇的选择性Mitsunobu反应。

Tetrahedron Letters

以氰化为例，两种方法与传统方法的对比：

伯醇和仲醇的选择性氰化：

“碳”亲核试剂：

反应活性问题：

TMAD-PBu₃

两种方法中：因为成本问题，作者还是优先推荐前人开发TMAD-PBu₃体系，反应不好时再使用后续的CMBP→CMMP体系。

最近的相关应用报道：

7. 额外添加氧化剂的Mitsunobu反应

2006年，香港大学研究团队带来的一种减少偶氮二羧酸酯用量，催化版本的mitsunobu反应方法，打开了额外添加氧化剂的优化进程。

J. Am. Chem. Soc.2006, 128, 30, 9636–9637，DOI：10.1021/ja063141v

这项研究中，作者创新性引入了醋酸碘苯，实现了偶氮二羧酸酯的循环，使的其用量减少到0.1eq。但最终结果来看应用前景不强，已有例子中，方法要根据底物灵活调整，收率低，消旋，且有背景反应（乙酰化）。

中间经过一些发展，2016年来自日本的研究人员经过两次更新迭代，提出了一种相对成熟的反应模式。实现了偶氮二羧酸酯的原位循环制备。

Chem. Sci. 2016, 7, 5148–5159.

这部分个人认为实用性没有很强，但又可能有用，仅做了解。

8. 额外添加还原剂的Mitsunobu反应

看到氧化就应该想到还原，事实上还真有，通过添加还原剂，仅催化量的膦就可以完成反应转化。

Asian Journal of Organic Chemistry 2023, 12.

硅烷介导的磷氧化物还原为膦的方法早有报道，被广泛应用于wittig反应，Appel反应，施陶丁格-氮杂-维蒂希反应。该种方法首次被O’Brien首次应用到Mitsunobu反应中，虽然只有一个例子。

US Patent 8901365, 2014

当然后续，由Aldrich对这种方法进行了扩展，从反应结果来看，反应兼容性较好，手性底物选择性高。

Angew. Chem. Int. Ed.

但从反应筛选来看，收率方面相比较传统方法没有优势，若要套用反应，就要好好想想到底牺牲哪个比较合算了。

9. 膦和偶氮二羧酸酯都减少的mitsunobu反应模式

当Mitsunobu的氧化还原体系，再接入一对氧化还原体系会怎么样？

一些人会告诉你仅需催化量的膦和催化量的偶氮二羧酸酯。

Org. Lett.

但研究表明，目前这种思路纯粹是整活！这或许应证了一句老话：成年人的世界不想做选择，既要也要。

希望对大家有所帮助。