Cardiology Plus | 修饰 mRNA 在心血管疾病治疗及前瞻性疫苗开发中的应用

Cardiology Plus 2025 年第二期发表了来自复旦大学附属中山医院戴宇翔教授团队的综述，题为“The application of modified mRNA in the treatment and prospective vaccine development for cardiovascular diseases”。

该综述系统探讨了修饰 mRNA（modRNA）在心血管疾病治疗与前瞻性疫苗开发中的应用前景，涵盖 modRNA 在心肌再生、抗凋亡、抗纤维化以及调节动脉粥样硬化免疫反应等方面的研究进展。特别强调了其在个体化 mRNA 疫苗设计中对动脉粥样硬化精准免疫干预的潜力，同时指出当前在递送途径、剂量控制及临床转化中仍面临的关键挑战，为 modRNA 在心血管医学领域的进一步发展提供了方向与参考。

mRNA 疗法的兴起

心血管疾病（CVD）是全球范围内的首要死亡原因，其中缺血性心脏病（IHD）、外周动脉疾病（PAD）和心房颤动在发病率和死亡率中占据重要比例。药物治疗、支架植入和手术等传统手段虽可缓解症状，但无法逆转心肌损伤或彻底阻止疾病进展。为应对这一尚未满足的临床需求，修饰型信使 RNA（modRNA）作为一种有前景的治疗平台，正在心血管医学领域逐步崭露头角。

继新冠疫情期间取得突破性进展后，mRNA 疗法因高效安全备受关注，为 modRNA 治疗心血管疾病开辟新领域。其瞬时、非整合且可调的蛋白表达特性，尤其适合需精准给药的心血管疾病。

mRNA 疗法的基础与机制

mRNA 的作用机制

modRNA 将合成的 mRNA 链递送至靶细胞，指导瞬时表达治疗性蛋白；通过结构修饰（如假尿苷、5′加帽/ARCA）提升稳定性并减少免疫激活反应；密码子优化与非翻译区（UTR）工程的引入，进一步增强翻译效率。

靶向心脏递送的优化

实现高效的心脏递送至关重要。脂质纳米颗粒（LNP）是当前最常用的载体，能促进内体逃逸与减少降解；优化组织特异性 microRNA（miRNA）识别位点，可实现心肌细胞或成纤维细胞的选择性表达，提升安全性与有效性。

图1. 组织特异性 modRNA 构建体

mRNA 疗法作为疫苗和蛋白质替代药物

基于 mRNA 的心脏蛋白质替代疗法

早期研究聚焦 VEGF-A modRNA（如临床级 AZD8601，已在 EPICCURE IIa 期试验中评估），可促进血管生成改善心梗后灌注。其他靶点包括 IGF-1 modRNA（激活生存通路抗凋亡）、酸性神经酰胺酶（AC）modRNA（减少神经酰胺积聚预防再灌注损伤）、YAP modRNA（调控 Hippo通路促再生）。

modRNA 治疗心肌梗死的有效时间窗口

其治疗效果具有显著时间依赖性。短期（注射后 6–24 小时内）爆发性蛋白表达足以激活再生通路、减少纤维化，在发挥心脏保护作用的同时降低长期免疫风险或毒性。

图2. modRNA 治疗心肌梗死的有效治疗时机

图3. modRNA 心脏病治疗研究进展时间线概述

图4. modRNA 治疗心肌梗死的有效治疗时机

modRNA 是治疗心肌梗死（MI）的候选药物

促进再生：modRNA 驱动的 VEGF-A 表达增强心梗后血管新生与心脏功能，经猪/鼠模型验证。

抑制凋亡：AC modRNA 阻断神经酰胺介导的细胞死亡；YAP modRNA 促进心肌细胞存活。

激活增殖：靶向 Pkm2、CCND2、Lin28a、FSTL1 的 modRNA 实现心肌细胞周期再激活，激发内源性修复并改善猪/鼠心功能。

抑制纤维化：Pip4k2c 与 CCN5 modRNA 减少心梗后及压力超负荷模型中的胶原沉积与肌成纤维细胞活性。

mRNA 技术调节动脉粥样硬化（AS）免疫反应

AS 的炎症本质

AS 是涉及活化免疫细胞的炎症性疾病，低密度脂蛋白（LDL）、热休克蛋白（HSP）及局部细胞因子的免疫应答驱动血管壁慢性炎症。

modRNA 疫苗靶点与机制

modRNA 疫苗为诱导免疫耐受或重塑免疫反应新策略。潜力靶点包括：IL-10 modRNA（抑制炎症、减少斑块）；TGF-β modRNA（促进 Treg 活化）；编码 ApoB-100 肽表位（p2、p143、p210）的疫苗（减少 AS 发生）；CETP 及HSP60/HSP65（脂质代谢与免疫调节相关）。

个性化 mRNA 疫苗前景

受肿瘤学启发，通过测序患者抗原（如修饰 ApoB 表位）定制免疫耐受疫苗，有望革新 AS 二级预防。

图5. 调节性 T 细胞（Treg）通过分泌高水平的 IL-10 和 TGF-β 预防动脉粥样硬化

心脏 modRNA 疗法的挑战与未来方向

尽管已取得令人鼓舞的研究成果，但仍面临若干挑战：

给药途径：目前多数递送方式依赖侵入性心肌内注射，属于侵入性操作；

剂量与储存：需标准化安全有效剂量并解决冷链运输问题；

临床转化：需开展大规模临床试验验证疗效、评估长期安全性及成本效益。

未来研究可能集中于以下方向：

• 开发非侵入性给药系统；

• 优化器官/细胞特异性靶向技术；

• 探索 mRNA 与小分子药物或抗体的联合治疗；

• 利用大数据与人工智能优化个体化疫苗的抗原靶点设计。

引用本文：Zou, Yan1,2; Wong, Jennifer Ming Jen1,3; Lin, Jinzhong1,4; Dai, Yuxiang1,3,*. The application of modified mRNA in the treatment and prospective vaccine development for cardiovascular diseases. Cardiology Plus 10(2):p 145-157, April-June 2025.

DOI: 10.1097/CP9.0000000000000119

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