Nat Biotechnol | 姜海/邓贤明团队发展蛋白降解剂高通量筛选体系并发现SKP2分子胶降解剂

80%的蛋白属于传统意义上的“难以成药”类型，这些蛋白缺乏酶活中心等结构特征，难以设计抑制剂。许多具有充分医学支持证据的疾病驱动蛋白 属于“难以成药”类型，缺乏靶向药物，对应了非常多的临床未满足需求。对于这些为数众多的“难以成药”的疾病驱动蛋白，通过分子胶降解剂引发其靶向降解是攻克它们的重要路径。分子胶降解剂通过引发疾病靶点蛋白和细胞内的蛋白降解机器如E3泛素连接酶的相互作用，导致靶点蛋白的降解。这一过程主要借助于靶点蛋白和泛素连接酶之间的蛋白界面相互作用，不需要靶点蛋白上有明确的结合口袋，对靶点蛋白的结构特性要求较低，被认为是攻克“不可靶向”的疾病驱动蛋白的最重要技术路径。分子胶降解剂也成为近期学术界和工业界的重点研发领域。

目前，分子胶降解剂的发现仍依赖于偶然性，缺乏高效而系统的筛选体系，这也是长期制约分子胶药物领域的一个重要瓶颈。针对这一问题，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心/国科大杭州高等研究院姜海团队发展了蛋白降解剂的新型高通量降解剂筛选体系，并与厦门大学生命科学学院邓贤明团队合作，运用该体系发现了依赖于泛素连接酶STUB1的新型分子胶降解剂，实现了对肿瘤驱动蛋白SKP2的高效降解。该项研究以A rapid imaging-based screen for induced-proximity degraders identifies a potent degrader of oncoprotein SKP2为题于2025年9月10日在线发表于NatureBiotechnology。

在蛋白降解剂筛选过程中，化合物在细胞中诱导某个目标蛋白的降解是一个微观事件，其本身并不提供一个宏观可视的表型，因此难以设计筛选体系。在该项研究中，姜海课题组设计了一个低成本、简便易行的新型筛选体系，可以实现蛋白靶向降解剂的自动化、高通量筛选。这一体系中，将疾病靶点蛋白与一个可被激活的条件自杀蛋白FKBP12 F36V-CASP9融合在一起，用病毒载体将这一基因元件导入细胞，建立稳定表达细胞系。对条件自杀蛋白进行激活后，细胞会在数小时内完全死亡。在高通量筛选时，如果文库中的某个化合物能够引发目标蛋白的降解，那么与其融合的条件自杀蛋白也会被连带降解， 在加入条件自杀蛋白的激活剂前，细胞中已经不存在条件自杀蛋白，可以完全存活。通过这一方法，将细胞目标蛋白的降解这一微观不可视事件转化为黑白分明的宏观可视、易分析的“死亡-存活”表型，从而可实现蛋白降解剂的高通量筛选。

通过这一体系，可以从大型化合物库中迅速筛选目标蛋白的降解剂，只需在 384 孔板上寻找那些极个别的细胞存活孔，就可以发现目标蛋白的潜在降解剂，并通过 Western 等实验进行确认。通过这一体系，一周内可完成上万个化合物对数十个靶点蛋白的降解剂筛选，从而为蛋白靶向降解领域提供了一个低成本、高灵敏度的新型高通量筛选体系。

在这一筛选体系基础上，姜海团队与邓贤明团队合作，筛选获得了肿瘤驱动蛋白SKP2的小分子降解剂SKPer1。进一步的研究表明，SKPer1是一个新型分子胶降解剂，通过将SKP2招募至泛素连接酶STUB1的附近引发其降解。SKPer1特异性地杀死SKP2高表达的癌症细胞系，并在小鼠肿瘤模型中表现了良好的安全性和体内抑瘤效果。这一研究为SKP2这一个重要的“不可成药”的肿瘤靶点提供了新的拮抗手段和药物开发路径，同时也将STUB1这一广谱表达的泛素连接酶引入了分子胶领域。此外，该研究中还发展了一个基于SKP2蛋白序列的10个氨基酸长度的蛋白降解标签，当该标签融合于目标蛋白如MYC、KRAS等后，SKPer1即可将这些融合蛋白招募至STUB1附近，导致其降解。这一标签也为蛋白降解领域和基因功能研究提供了新的技术手段。

中国科学院分子细胞科学卓越创新中心褚衍凯、陈奭爽、陈寅、方慧玲和厦门大学生命科学学院阳明洋为论文的共同第一作者，姜海、邓贤明为论文的共同通讯作者。

https://www.nature.com/articles/s41587-025-02793-8

制版人： 十一

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