科普｜“微卫星不稳定”开启大肠癌治疗新纪元

2022年6月5日顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》在线发表了一篇重磅论文，14名错配修复基因缺陷型大肠癌患者仅通过免疫治疗获得了临床治愈，避免了手术和放化疗。这一振奋人心的结果为大肠癌的精准治疗提供了新纪元。

大肠癌在我国是一种常见的恶性肿瘤，其发病率和死亡率高居前列。大肠癌传统的治疗方法包括手术为主的综合治疗，包括化疗、靶向治疗等。尽管目前大肠癌取得了不错的治疗效果，但每年仍有大量的复发患者。此外，部分靠近肛门的低位直肠癌患者被迫接受了切除肛门、永久性造口的手术方式，严重降低了生活质量。随着分子生物学和基因组学的发展，“精准医疗”应运而生，旨在为每一位患者量身定制最有效的治疗方案。在这场革命中，“微卫星不稳定”（Microsatellite Instability, MSI）无疑是一颗最耀眼的明星，它彻底改变了一部分大肠癌患者的治疗格局和命运。

一、 什么是“微卫星”和“微卫星不稳定”？

要理解MSI，我们首先要认识两个概念：“微卫星”和“错配修复”。微卫星是我们DNA序列中一些非常短的、重复出现的核苷酸序列（比如“CACACACACA”）。这些序列遍布于我们的基因组中，其长度通常保持高度稳定，是遗传自父母的稳定标志。错配修复（Mismatch Repair, MMR）是人体的一种高效“纠错小队”，能主动监测并修整人体细胞分裂过程中的“拼写错误”，保证遗传信息的精确传递，其主要由MLH1、MSH2、MSH6和PMS2等蛋白组成。当MMR系统的功能丧失时（称为错配修复功能缺陷，dMMR），DNA复制过程中产生的大量错误就无法被及时纠正。这些错误尤其容易发生在结构不稳定的微卫星区域，导致其长度发生改变，或长或短，这种现象就称为 “微卫星不稳定”（MSI）。

二、 MSI如何导致大肠癌？

人体细胞中微卫星数量庞大，几乎遍布整个基因组。因此，多个基因上的微卫星不稳定将会导致肿瘤相关的多个信号通路的基因功能异常，最终引起细胞的增殖失控形成肿瘤。其中，高度微卫星不稳定（MSI-H）这一类型的肿瘤可发生于多个部位，包括结胃、结直肠、小肠和子宫内膜等。大约15% 的散发性（非遗传性）大肠癌和几乎全部的林奇综合征（Lynch Syndrome，一种遗传性大肠癌综合征）患者都属于dMMR/MSI-H类型。因此，检测MSI不仅是选择治疗方案的关键，也是筛查林奇综合征高危人群、对其家族成员进行预警和早期干预的重要手段。

三、 MSI的检测：精准治疗的第一步

目前，临床上主要通过三种方法来检测肿瘤组织的MSI/dMMR状态，即免疫组化法、PCR法和测序法。 免疫组化（IHC）即通过活检标本或者组织切片进行染色，检测MMR蛋白（MLH1, MSH2, MSH6, PMS2）的表达，如果任何一个蛋白缺失（呈阴性），即为dMMR，通常也意味着MSI-H。目前是临床采用的最多的方法之一，较为便捷。 PCR分子检测即通过分子生物学方法，提取、对比肿瘤组织和正常组织的DNA，直接分析特定微卫星位点的长度变化。根据不稳定的位点数量，结果分为：高度微卫星不稳定（MSI-H）：相当于dMMR；低度微卫星不稳定（MSI-L）和微卫星稳定（MSS）。第三种方法为基因测序（NGS），采用探针进行DNA测序，其准确率更高。

四、 MSI-H/dMMR大肠癌的治疗新策略

MSI-H型大肠癌的临床特性与传统MSS型有很大不同。它通常好发于右半结肠，病理类型多为低分化、粘液腺癌或印戒细胞癌，但其预后却相对更好。更重要的是，MSI-H型大肠癌采用免疫治疗有显著的疗效。无论在术前辅助治疗、术后辅助治疗以及复发转移患者，MSI-H型大肠癌都能通过免疫治疗效果获益。基于多项颠覆性的临床研究（如KEYNOTE-177研究），PD-1抑制剂已被国内外指南推荐作为晚期MSI-H/dMMR大肠癌的一线标准治疗。与传统化疗和靶向治疗相比，免疫治疗可以为MSI-H/dMMR大肠癌带来显著更长的无进展生存期、更高的肿瘤缓解率、更持久的疗效以及更温和的副作用，真正实现了“去化疗化”的长期高质量生存。

为什么免疫治疗对MSI-H肿瘤效果如此显著？由于MSI-H/dMMR肿瘤细胞积累了成千上万的基因突变，这些突变会产生大量异常蛋白质即“新生抗原”。然而，狡猾的肿瘤细胞会激活免疫检查点（如PD-1/PD-L1通路）给自身造成伪装实现免疫逃逸。而免疫检查点抑制剂如PD-1抑制剂帕博利珠单抗“K药”、纳武利尤单抗“O药”就是一种抗体药物，它们能够阻断肿瘤细胞的伪装，重新激活患者自身的T细胞进行精准打击，高效地清除肿瘤细胞。MSI-H/dMMR型大肠癌患者的治疗策略较前有了显著的改变。首先，研究对于II期MSI-H的肠癌患者，使用传统的氟尿嘧啶类辅助化疗可能不仅无效，甚至可能有害。这使得精准区分MSI状态变得至关重要，避免了部分患者承受不必要的化疗毒副作用。其次，治疗格局也进行了全面拓展，涵盖新辅助治疗（即手术前治疗）和晚期肿瘤治疗。更为重要的是，对于局部晚期、手术难度大的直肠癌或结肠癌患者，使用免疫治疗后，甚至出现了“临床完全缓解”（cCR）——即肿瘤在影像学和肠镜下完全消失。这使得部分患者得以实现“等待与观察”（Watch-and-Wait），避免了毁损性的手术，保住了器官功能，创造了前所未有的医学奇迹。

五、 给患者和家属的建议

鉴于MSI/MMR的重要性，我们建议对于所有新确诊的大肠癌患者，都应尽可能进行MSI/MMR检测。这是制定整个治疗策略的基石，无论处于早期还是晚期。如果检测结果为MSI-H/dMMR，尤其是年轻患者或有家族史的患者，应进行遗传咨询，评估林奇综合征的风险，以便对其直系亲属进行筛查和管理。对于晚期MSI-H型患者，免疫治疗也是有效且副作用更可控的方案。MSI的发现和免疫疗法的应用，已经将一部分最棘手的癌症变成了可长期控制的“慢性病”，甚至有望治愈。

结语

微卫星不稳定（MSI）的发现，是我们从“治人的病”到“治病的人”这一医学哲学转变的完美体现。对于占大肠癌15%的MSI-H患者群体而言，这意味着一个充满希望的新时代已经到来。尽管免疫治疗治疗MSI型大肠癌患者的长期疗效需要进一步的随访，但随着研究的深入，我们相信未来会有更多的癌症类型被攻克，最终实现精准医疗惠及每一位患者的理想。

作者：杜涛 上海市东方医院胃肠外科