抗体的补体激活，影响因素，原来如此！

前言：补体系统是一个高度保守且复杂的血清蛋白网络，由50多种已知成分组成，包括模式识别分子、蛋白酶、调理素、化学引诱剂以及各种调节分子和细胞受体。

补体系统可以通过三种不同的途径激活：经典途径、凝集素途径和替代途径，这些途径的激活会产生补体片段，促进靶点调理、免疫细胞募集和介导细胞裂解。

关于补体的生物学功能我们在之前长文《》中进行了详细论述。

除在免疫系统中起到重要作用外，补体还可以通过抗体激活。介导抗体对靶细胞的杀伤作用，这一作用被称为补体依赖的细胞毒性（CDC）和补体依赖的细胞吞噬作用（CDCP）。

（抗体起作用的另一重要机制请点击《》）

今天胖猫努努力，争取把抗体-补体系统，这一连串的知识能写明白～

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抗体的结构和亚型影响补体激活

抗体激活补体系统一般是通过结合C1q，并通过经典途径来进一步诱导补体的功能。

而抗体和C1q的结合能力，部分取决于其结构特征，这些特征因不同抗体、不同亚型而异。

IgD和IgE不能激活补体，而对应的，IgM由于其具有天然的多聚体特点（尤其是六聚体IgM），是一种极好的补体激活剂，即使在低抗原密度下也能有效激活补体。

IgA不参与经典途径，但聚合物IgA可以与MBL结合，通过凝集素途径激活补体。

IgG的几个亚类IgG1、IgG2、IgG3 和 IgG4，每个亚类都表现出不同的补体激活特性。

其中，IgG4不会激活补体，而IgG2只能很小程度激活补体。而IgG1 和 IgG3 都是有效的补体激活剂。

除Fc结构域外，铰链区的柔韧性和长度也会影响C1q结合，进而影响补体系统的激活。

这其中由于其延伸的铰链，IgG3抗体可能更易聚集，空间限制更少。

更长的铰链还可使Fc结构进一步延伸到脂质膜上方，从而促进与Fcγ受体和C1q的结合。

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抗体Fc糖基化可以影响补体激活

糖基化是抗体多样性的关键因素，IgG抗体在残基N297处含高度保守的N连接聚糖，这会影响抗体稳定性、FcγR结合、C1q结合，从而影响ADCC和CDC。

虽然Fc半乳糖基化不会直接影响Fc：C1q结合，但它促进抗体六聚化，从而导致有效的补体激活、C4和C3沉积、CDC和ADCC。这可能归因于稳定半乳糖基化IgG六聚体的CH2结构域的构象变化。

相反，IgG Fc结构域的唾液酸化可能会抵消 Fc-半乳糖基化 IgG1 观察到的 C1q 结合增加。

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抗原间距和聚集

由于补体激活需细胞结合IgG的特定排列，因此靶抗原的特性必须与相邻IgG分子的寡聚化兼容，因此抗原表达水平是CDC幅度的关键相关因素之一。

具有相同特异性的单克隆抗体在激活补体的能力方面可能存在巨大差异，这可能因为抗原结合的几何形状或抗原在足够接近的范围内聚集的能力，导致促进相邻抗体之间的Fc交联能力的差异。

另一方面，抗原的表位间距也会影响抗体的结合价，抗体的结合价会显着影响补体激活。所有IgG亚类都能够与间隔在3至17 nm之间的表位进行二价结合。

抗原表位与细胞膜的距离是决定补体激活疗效和结果的另一个关键参数。

虽然C1q结合在不同距离上保持稳定，但随着距脂质体膜距离的增加，C4b沉积和MAC形成减少。使用融合蛋白结构域作为间隔区来调节靶表位与细胞膜的距离，研究发现对于距离膜 16 nm 的表位，CD20和CD52靶向抗体诱导的CDC显著减少。

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肿瘤微环境

抗体功能可能受肿瘤部位代谢活动的影响。肿瘤间质内pH值的估计在6.4至7.3之间，远高于预期影响抗体功能的水平。

低pH值（5.5和6.0）会抑制治疗性抗体通过经典途径和替代途径诱导CDC的能力，虽然抗体的结合不受影响。