从耐药机理到临床应用：HER2阳性胃癌靶向治疗的未来路径

（来源：医学界）

转自：医学界

胃癌是全球最常见的消化道恶性肿瘤之一。在中国，胃癌发病率高、患者生存期短，已成为严重威胁国民健康的重要疾病负担。人类表皮生长因子受体2（HER2）是胃癌的重要生物标志物和关键驱动基因，约10%–20%的胃癌患者存在HER2过表达或基因扩增，与肿瘤的发生、进展及转移密切相关[1]。

HER2属于表皮生长因子受体（EGFR）家族，编码一种具有酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白，结构包括胞外结构域、跨膜结构域和胞内酪氨酸激酶结构域。HER家族成员包括HER1、HER2、HER3和HER4，具有高度结构相似性。HER2通过与其他家族成员异源二聚化并自我磷酸化，激活Ras/MAPK和PI3K/Akt等关键信号通路，从而调控细胞增殖、分化和凋亡等生物学行为。尽管HER2靶向治疗（如曲妥珠单抗）在早期治疗中取得了一定疗效，但随着治疗时间延长，耐药问题逐渐显现，成为限制其长期获益的主要障碍。

近期，《Human Vaccines & Immunotherapeutics》发表的一篇综述系统总结了HER2阳性胃癌及胃食管结合部（G/GEJ）癌的耐药机制[2]，涵盖的主要机制包括HER2受体本身的改变（如突变和表达水平的变化）、下游信号通路的激活，以及与肿瘤微环境（TME）的相互作用，同时评估了多种新兴治疗策略的潜力，包括抗体偶联药物（ADCs）及多模式联合治疗方案。本文特攫取重要内容，以飨读者。

机制探索

HER2靶向治疗通过阻断HER2受体二聚化、抑制下游信号通路、诱导细胞周期阻滞及激活免疫效应等多重机制，显著抑制肿瘤生长。曲妥珠单抗和帕妥珠单抗分别靶向HER2胞外不同结构域，阻断其与其他受体的二聚化，抑制PI3K/AKT信号通路，从而减少肿瘤细胞增殖。同时，抗体偶联药物通过受体介导内吞，将细胞毒性药物精准输送至肿瘤细胞，提升杀伤效果。此外，曲妥珠单抗还能诱导细胞周期抑制蛋白p27上调，阻断细胞周期进程，并通过激活抗体依赖性细胞毒性反应促进肿瘤细胞凋亡。

然而，耐药现象广泛存在，主要涉及HER2结构及表达改变、替代受体激活、下游信号持续活跃、细胞周期调控异常、免疫逃逸及代谢重编程等多重机制。HER2基因突变和剪接变异降低抗体结合能力，促进耐药。肿瘤通过激活EGFR、MET、HER3等替代受体和PI3K/AKT、MAPK通路维持生存。细胞周期关键蛋白如CCNE1扩增，助力肿瘤逃避药物抑制。免疫逃逸和EMT改变肿瘤微环境及细胞特性，增强耐药性。代谢重编程如谷氨酰胺代谢和有氧糖酵解为肿瘤提供能量支持。

此外，microRNAs和长链非编码RNA（lncRNA）通过调控关键基因表达，参与HER2靶向治疗耐药的多层调控网络。例如，miR-148a-3p、miR-301a-3p和miR-200c等miRNA与耐药相关，lncRNA HOTAIR通过竞争性结合miRNA，促进耐药表型的形成。细胞周期关键调控因子如WEE1和免疫调节分子PD-L1的变化，也为耐药逆转提供了新的治疗思路。肿瘤细胞获得干细胞样特性（如ARPP-19、CMIP和SOX2的上调）进一步增强了其耐药能力和再生潜力。

综上所述，HER2靶向治疗通过多靶点、多机制协同作用抑制肿瘤细胞的增殖与存活，但耐药的发生是一个复杂且多层次的生物学过程，涵盖HER2受体本体、替代信号通路、细胞周期调控、代谢重编程及肿瘤微环境等多方面的改变。深入理解这些耐药机制，不仅有助于精准评估患者的治疗反应，还为开发新型联合疗法和个体化治疗方案提供了坚实的理论基础，推动HER2阳性肿瘤治疗效果的持续提升。

治疗策略探索

HER2阳性胃癌靶向治疗耐药后，治疗策略日趋多样化。抗体-药物偶联物（ADCs）代表新兴力量在临床试验中表现出显著疗效，且与免疫治疗联合使用展现出协同抗肿瘤活性。此外，双特异性抗体同时靶向HER2多个表位，增强抗肿瘤作用，并正在开展相关临床试验。免疫检查点抑制剂与HER2靶向治疗的结合，已成为一线治疗新趋势，显著改善患者生存，但耐药后的治疗路径仍需深入研究。抗血管生成药物和微创局部治疗的联合，也为耐药患者提供了更多选择。耐药机制复杂，涉及替代信号通路激活、免疫逃逸及细胞凋亡抗性等多方面。新型免疫药物（如CD47阻断剂）和多靶点治疗策略有望克服免疫逃逸。靶向PI3K/MEK信号通路及HER3、AXL等新靶点的药物开发，为逆转耐药提供潜力。精准医学通过基因和生物标志物检测，助力个体化治疗方案制定。

总体来看，HER2阳性胃癌耐药后的治疗正从单一靶向转向多维联合，涵盖抗体、ADC、TKI、免疫治疗及局部治疗等多种方式，未来重点在于深入理解耐药机制，优化联合治疗方案，实现精准化管理，提高患者长期获益。

研究结论

本研究系统阐述了HER2靶向治疗的核心机制及其耐药机制。随着HER2靶向治疗在临床中的广泛应用，耐药问题日益凸显，其主要原因包括HER2受体结构变化、替代受体的过表达以及下游信号通路的异常激活。近年来，伴随着多种新型药物的不断涌现，抗体-药物偶联物（ADCs）因其精准靶向肿瘤细胞并显著提升治疗效果而备受关注。

面对耐药的挑战，联合用药策略已成为HER2阳性胃癌治疗的重要发展方向。不同机制的HER2靶向药物联合应用能够产生协同效应，而靶向治疗与免疫治疗的结合则为HER2阳性胃癌开辟了新的治疗路径。此外，探索新的靶点及基因治疗技术也被视为克服耐药的潜在有效策略。尽管HER2耐药治疗仍面临诸多挑战，但其未来前景广阔。

展望未来，HER2阳性胃癌的治疗策略将重点聚焦于解决耐药问题并提升整体疗效。一方面，应积极推进新型HER2靶向策略的研发，以实现对耐药现象的逆转；另一方面，新一代ADC药物的不断问世为治疗带来了新的机遇。同时，免疫治疗的引入为HER2阳性胃癌提供了新的治疗方向。总体而言，同时阻断HER2及其相关靶点有望成为克服抗HER2治疗耐药的有效策略。期待不同靶向药物的联合应用能够在不远的将来取得更为显著的临床疗效。此外，HER2靶向治疗与免疫治疗的联合正逐渐成为一种极具前景的治疗方案，持续深入的研究将推动更加有效且个体化的治疗策略的发展。

参考文献：

[1]Kim WH, Gomez-Izquierdo L, Vilardell F, et al. HER2 status in gastric and gastroesophageal junction cancer: results of the large, multinational HER-EAGLE study[J]. Appl Immunohistochem Mol Morphol, 2018, 26(4):239-245.

[2]Zhang Y, Fan W, Su F, et al. Discussion on the mechanism of HER2 resistance in esophagogastric junction and gastric cancer in the era of immunotherapy[J]. Human Vaccines & Immunotherapeutics, 2025, 21(1): 2459458.

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