Nat Genet | 端粒损耗成为衰老造血和白血病发生中克隆选择的工具

撰文 | 格格

克隆性增长（CH）是指由体细胞突变驱动的造血干细胞（HSC）克隆性扩增，是许多血液系统疾病和癌症的常见特征。随着年龄的增长，CH的发生风险也随之增加，并与血液系统癌症的发病率升高密切相关【1, 2】。CH的发生机制尚未完全阐明，但研究表明端粒长度和端粒维持机制在CH的发生发展中起着重要作用。端粒是染色体末端的保护性结构，随着细胞分裂而逐渐缩短。端粒缩短会导致细胞复制能力下降，从而影响HSC的功能。一些研究发现，端粒长度与CH的发生风险之间存在关联，端粒长度越长，CH的发生风险越低。此外，一些基因突变也被发现与CH相关，例如DNMT3A、TET2和ASXL1等表观遗传调节基因突变，以及SF3B1、SRSF2和U2AF1等剪接因子基因突变【3-5】。这些突变导致HSC复制能力增强，从而促进CH的发生。

近日，来自英国剑桥大学干细胞研究所的George S. Vassiliou研究团队在Nature Genetics杂志发表题为Telomere attrition becomes an instrument for clonal selection in aging hematopoiesisand leukemogenesis的研究论文，该研究通过分析大规模队列数据并结合单细胞全基因组测序技术，揭示了端粒耗竭在老年血液系统克隆性增生和白血病发生发展中的重要作用，以及剪接因子基因突变如何通过影响端粒长度来促进克隆选择。

首先，研究人员研究了454,098名英国生物样本库 (UKB) 参与者，发现与大多数CH亚型不同，剪接因子突变型CH在具有较短遗传预测端粒的个体中更为常见，例如PPM1D突变和TERT基因启动子突变型CH。这表明端粒维护在剪接因子突变驱动CH中起着重要作用。

其次，研究人员研究了端粒长度与CH亚型之间的关系。研究发现，与大多数CH亚型随着年龄的增长而逐渐增加的发病率不同，剪接因子突变型CH在约55岁之前很少见，但在之后急剧增加。接着，研究人员研究了端粒长度与CH亚型的关联。研究人员发现，大多数与较长的遗传预测端粒长度 (PRS) 相关的CH亚型（例如 DNMT3A、TET2和JAK2）的发病率与LTL-PRS呈正相关，而剪接因子基因突变型CH（例如 SRSF2、SF3B1和PPM1D）的发病率则与LTL-PRS呈负相关。这进一步证实了端粒缩短可能是剪接因子突变型CH发生的“环境”。

进一步，研究人员研究了不同CH亚型的端粒长度变化，发现大多数CH亚型（包括DNMT3A-CH、TET2-CH、ASXL1-CH、JAK2-CH和CALR-CH）的低变异等位基因频率（VAF）样本的LTL与没有CH的对照组相似，而高VAF样本则具有更短的LTL，这可能是由于克隆扩张期间的端粒缩短。 然而，剪接因子基因突变型CH（PPM1D-CH和LOY）的高VAF样本比低VAF样本具有更短的LTL，这表明剪接因子突变可能促进了端粒的维持或延长。

最后，研究人员研究了剪接因子突变对端粒长度的影响。研究人员发现，剪接因子突变型 HSPC衍生的克隆的端粒长度显著长于野生型克隆，这表明剪接因子突变可能有助于维持或延长端粒长度。此外，研究人员还观察到，随着临床表型的进展，从克隆性细胞减少症（CCUS）进展到骨髓增生异常综合征（MDS），SF3B1突变克隆的端粒长度也呈现增加的趋势，这表明端粒缩短可能在老年患者中发挥着重要作用。

图一 端粒损耗成为衰老造血和白血病发生中克隆选择的工具

总之，该研究发现端粒缩短在老年造血和白血病发生中起着关键作用，成为克隆选择的一种工具，而剪接因子基因突变通过防止端粒过短来“拯救”造血干细胞，从而在老年人群中促进克隆性造血的发生。

https://www.nature.com/articles/s41588-025-02296-x

制版人： 十一

参考文献

1. Martincorena, I. & Campbell, P. J. Somatic mutation in cancer and normal cells.Science349, 1483-1489 (2015).

2. Gu, M. et al. Multiparameter prediction of myeloid neoplasia risk.Nat. Genet.55, 1523-1530 (2023).

3. Genovese, G. et al. Clonal hematopoiesis and blood-cancer risk inferred from blood DNA sequence.N. Engl. J. Med.371, 2477-2487 (2014).

4. Jaiswal, S. et al. Age-related clonal hematopoiesis associated with adverse outcomes.N. Engl. J. Med.371, 2488-2498 (2014).

5. Kar, S. P. et al. Genome-wide analyses of 200,453 individuals yield new insights into the causes and consequences of clonal hematopoiesis.Nat. Genet.54, 1155-1166 (2022).

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