Nat Cell Biol | 蔡木炎/谢丹团队揭示ERCC6L2–CtIP通过相分离精密调控DNA末端切除

DNA双链断裂（DNA double-strand break,DSB）是最严重的DNA损伤类型之一，其精确修复对维持基因组稳定性至关重要。真核细胞主要通过非同源末端连接（non-homologous end joining,NHEJ）和同源重组修复（homologous recombination,HR）两种途径修复DSB，而DNA末端切除（DNA end resection）的启动及其程度是决定修复路径选择的关键分子事件。

在DNA损伤应答中，ATM激酶是启动末端切除的重要“油门”。它通过磷酸化促进CtIP激活，使其与MRN复合物协作完成切除的第一步。正常情况下，ATM还可调控CtIP的降解，防止过度切除，维持修复动态平衡。当ATM功能受损或被抑制时，这一平衡被破坏，CtIP异常积累，导致过度DNA末端切除（hyper-resection），最终引发基因组不稳定性甚至细胞死亡。尽管ATM抑制剂（ATM inhibitor, ATMi）已在多个临床试验中应用于肿瘤治疗，但其疗效受限于部分肿瘤对ATMi存在原发或获得性耐药，其分子机制尚未完全清楚。值得注意的是，尽管ATM通过磷酸化CtIP在启动切除中的作用已较为明确，细胞如何精确调控切除程度，仍是该领域亟待解决的核心科学问题。

蔡木炎、谢丹团队长期致力于DNA损伤修复机制的研究。2025年9月5日，该团队在Nature Cell Biology上发表题为“Phase separation of ERCC6L2–CtIP regulates the extent of DNA end resection”的研究论文。该研究揭示了生物大分子相分离（phase separation）调控DNA末端切除的新机制，阐明了ERCC6L2–CtIP凝聚体在控制DNA切除动态中的核心作用，并为克服ATM抑制剂耐药提供了潜在新策略。

研究团队通过全基因组CRISPR–Cas9筛选发现，ERCC6L2缺失可显著促进细胞在ATMi处理下的存活。进一步的细胞及异种移植瘤实验验证了ERCC6L2缺失导致肿瘤对ATMi的耐受，而恢复ERCC6L2表达则可逆转耐药性。这表明ERCC6L2缺失是ATMi耐药的重要驱动因素，也提示其可能成为预测ATMi疗效的生物标志物。

研究发现，ERCC6L2可通过其内在无序结构域（intrinsically disordered region, IDR）发生液-液相分离（liquid-liquid phase separation, LLPS），形成核内动态凝聚体，并与DNA末端切除核心因子CtIP直接结合。在ATM被抑制时，ERCC6L2–CtIP凝聚体能够隔绝E3泛素连接酶RNF138对CtIP的识别，从而保护CtIP免于泛素化降解，维持其蛋白稳态。一旦ERCC6L2缺失，CtIP将被RNF138介导降解，进而降低切除程度，避免因ATM抑制导致的异常DNA过度切除。通过活细胞成像和荧光漂白恢复（FRAP）实验，研究团队观察到ERCC6L2–CtIP凝聚体具有快速分子交换与动态融合等典型液相行为。这一发现表明，相分离在DNA损伤修复中不仅作为分子富集的“空间隔离器”，更通过空间屏障效应实现对关键修复因子命运的精准调控。

组织学分析显示，ERCC6L2在多种人类肿瘤中常发生表达下调，且与CtIP水平呈正相关。TCGA泛癌分析提示，ERCC6L2低表达可能是肿瘤细胞获得ATM抑制剂耐药的一种适应性机制。这一发现为临床ATMi疗效预测和分层治疗提供了理论依据：检测ERCC6L2表达水平有望成为评估患者ATMi敏感性的潜在生物标记物。此外，未来通过恢复或模拟ERCC6L2–CtIP凝聚体功能，也可能成为克服ATMi耐药的新策略。

该研究系统阐释了“相分离-泛素化”双重调控机制在DNA末端切除中的核心作用，为解答“DNA末端切除如何被精确调控”这一长期未解的科学问题提供了重要线索。从介观尺度上，研究揭示ERCC6L2-CtIP凝聚体作为一种具有涌现特性的调控模块，超越了传统分子互作的线性模式，在更高维度上整合损伤信号并精确控制修复进程。这种相分离介导的精密调控机制如同基因组稳定性的“节拍器”，确保DNA修复在保真性与效率之间实现动态平衡，不仅为理解细胞应对DNA损伤的调控网络提供了新视角，也为开发靶向相分离过程的抗肿瘤治疗策略奠定了理论基础。

本文通讯作者为中山大学肿瘤防治中心蔡木炎、谢丹教授，中山大学肿瘤防治中心殷怡昕、林晋隆、蔡小霞博士和聂润聪副主任医师为本文的共同第一作者。该研究得到中山大学生命科学学院万刚教授的指点。

https://www.nature.com/articles/s41556-025-01760-4

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