血糖要“低”更要“稳”——聚乙二醇洛塞那肽有效改善TIR并减少低血糖事件

*仅供医学专业人士阅读参考

血糖管理不仅应关注糖化血红蛋白（HbA1c），使其尽早达到和维持最佳目标值，还应该降低餐后高血糖、减少低血糖、控制血糖波动，尽可能延长葡萄糖目标范围时间（TIR）[1]。近年来，随着持续葡萄糖监测（CGM）系统的广泛应用，TIR愈发受到关注，已逐渐成为血糖控制的标准指标。

TIR是指24h内葡萄糖在目标范围内（通常为3.9~10.0mmol/L）的时间（用min表示）或其所占的百分比，可由CGM数据或自我血糖监测（SMBG）数据（至少每日7次血糖监测）计算[2]。其不仅可以有效弥补HbA1c不足，还与HbA1c具有良好的相关性，有助于达到个体化、精细化血糖管理的目的[1]。

TIR是血糖控制的重要指标

2020年美国糖尿病协会（ADA）发布的《糖尿病诊疗标准》，首次引入TIR作为一个全新评价血糖控制的标准，明确了其在血糖评估中的重要地位[3]。欧美多家糖尿病国际学术机构已于2019年6月联合发布了《TIR国际共识推荐》[4]，用于指导TIR的临床运用。下图为该共识推荐的针对不同糖尿病人群基于CGM监测的目标值。其中，对于一般2型糖尿病（T2DM）患者，建议血糖在3.9~10.0mmol/L范围内时间比例超过70%（TIR目标值），低于3.9mmol/L的时间比例应小于4%（图1）[4]。

图1.不同糖尿病人群基于CGM的目标值

2025版ADA《糖尿病诊疗标准》再次强调了TIR等CGM指标对日常糖尿病管理的重要性。该指南认为TIR是与微血管并发症风险相关的有效血糖评估指标，并认可葡萄糖低于目标范围时间（TBR）和葡萄糖高于目标范围时间（TAR）是评估治疗方案的有效参数。该指南也认识到HbA1c具有局限性，并强调HbA1c并不能提供血糖变异性或低血糖等信息[5]。

近年来TIR也受到国内相关指南共识的一致认可和推荐。去年发布的《持续葡萄糖监测临床应用专家共识2024》中推荐应用CGM的10项核心指标（表1）评估血糖控制情况，佩戴CGM设备14~15d，使用时间占比应超过70%。TIR常用目标范围为3.9~10.0mmol/L，推荐大多数1型糖尿病（T1DM）及T2DM患者的TIR控制目标为>70%；TAR和TBR可分别用于评估患者高血糖及低血糖情况；还应关注血糖变异性（CV）以评估日内血糖波动，一般建议≤36%[1]。

表1.CGM标准化报告核心参数[1]

该共识还推荐根据TIR/TBR对治疗方案进行调整（表2）。其中，对于TIR≤70%的患者，建议启用或增加胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）类药物等方案以处理高血糖[1]。

表2.根据TIR/TBR调整治疗方案[1]

最新版《中国糖尿病防治指南（2024版）》也明确推荐TIR作为血糖控制的指标之一，并推荐大多数T1DM及T2DM患者TIR控制目标为>70%（B）[2]。

TIR能够反映血糖控制程度，且与并发症风险密切相关，因此积极提高TIR至关重要。那么该如何提高TIR以优化血糖控制呢？

真实世界研究：洛塞那肽等GLP-1RA周制剂改善TIR更优[6]

一项多中心、回顾性、真实世界研究，纳入已使用CGM系统并接受GLP-1RA或口服降糖药治疗的T2DM患者。接受口服降糖药治疗的患者作为对照，并通过倾向评分匹配以1:1的比例与GLP-1RA配对。主要终点是治疗3~6个月后的TIR。

根据倾向评分匹配，共纳入202例T2DM患者，每组101例。治疗3~6个月后，GLP-1RA组和口服降糖药组的TIR值分别为76.0%和65.7%（p<0.001）。提示与口服降糖药相比，GLP-1RA在改善患者TIR方面更具优势。

亚组分析显示，治疗第1个月内，与日制剂利拉鲁肽和周制剂司美格鲁肽相比，周制剂聚乙二醇洛塞那肽（以下简称洛塞那肽）改善TIR更为显著（p<0.05，图2B）；治疗3~6个月期间，与利拉鲁肽相比，两种周制剂——聚乙二醇洛塞那肽和司美格鲁肽均可显著改善TIR（p<0.05，图2A）。

图2. GLP-1RA使用对TIR的影响
（A）治疗3~6个月后的TIR水平；（B）治疗第1个月的TIR水平

随机开放研究：在中老年T2DM患者中，二甲双胍基础上每周一次添加GLP-1RA洛塞那肽在改善血糖控制及通过CGM评估的血糖变异性方面，效果优于甘精胰岛素[7]

一项为期24周的随机、开放标签、平行对照试验共纳入年龄≥45岁、HbA1c为7.0-11.0%、接受二甲双胍治疗至少3个月的78例T2DM患者，随机（1:1）接受洛塞那肽或甘精胰岛素治疗24周。主要终点为治疗最后2周（第22-24周）的TIR（血糖范围：3.9–10.0mmol/L）。

结果显示，在治疗的最后2周，洛塞那肽组患者在2周内的TIR（3.9-10.0mmol/L）明显高于使用甘精胰岛素组患者：洛塞那肽组的最小二乘均值（LSM）TIR为81.4%（95%CI，76.7~86.0），甘精胰岛素组则为67.9%（95% CI，63.3~72.6），估计治疗差异（ETD）为13.4%（95% CI，6.8~20.0，p<0.001）（图3）。这相当于洛塞那肽组比甘精胰岛素组每天额外增加3.22小时的TIR。主要终点的敏感性分析显示了类似的结果。

图3.治疗结束时（第22~24周）主要和部分次要终点

在次要终点方面，治疗结束时（第22-24周）洛塞那肽组的LSM严格TIR（3.9-7.8mmol/L）显著高于甘精胰岛素（67.3% vs 51.7%，p<0.001）。同时洛塞那肽组的TAR（>10.0mmol/L）显著低于甘精胰岛素（17.7% vs 33.1%，p<0.001），两组的TBR水平(<3.9mmol/L)无显著差异（1.7% vs 1.1%，p=0.32）（图3）。洛塞那肽组的平均葡萄糖水平低于甘精胰岛素，但在降低HbA1c方面两组相似（p=0.31）。

在血糖变异性方面，洛塞那肽组的血糖标准差（SD）低于甘精胰岛素组[1.88（1.73~2.03）mmol/L vs 2.22（2.07~2.37）mmol/L，p=0.002]，表明洛塞那肽组的血糖变异性更小。

在轻中度DKD患者中，洛塞那肽相比同类药物的低血糖发生率更低，有助减少血糖波动[8]

一项针对T2DM合并轻中度糖尿病肾病（DKD）患者的单臂、回顾性、真实世界研究，共纳入了364例接受GLP-1RA治疗至少6个月的轻中度DKD患者，其中包括利拉鲁肽49例、司美格鲁肽52例、度拉糖肽104例、洛塞那肽159例。研究发现，使用洛塞那肽治疗的患者其低血糖发生率（3.1% vs 8.2%~11.5%）低于其它GLP-1RAs（图4）。

图4.治疗期间不同GLP-1RA的低血糖发生率

对于仅接受胰岛素治疗未能达到最佳血糖控制的T2DM患者，洛塞那肽联合基础胰岛素治疗安全且有效[9]

GLP-1RA与胰岛素在机制上互补，联合使用在增强降糖疗效的同时有助减少低血糖和体重增加等不良反应，已成为临床常用的联合治疗方案。一项真实世界研究显示，相比基础胰岛素对照组，洛塞那肽联合胰岛素治疗组在治疗24周后显著改善HbA1c[自基线LSM变化的组间差异-0.87（95%CI：-1.44，-0.30）；p=0.003]并降低体重[自基线LSM变化的组间差异-3.2kg（95%CI：-5.4，-1.0）；p=0.005]。

该研究还重点对低血糖不良事件进行了评估。结果发现，联合治疗组中10.4%（5/48）的患者发生低血糖事件，与对照组相当（6.3%，P=0.460）。两组的低血糖事件均为1~2级，无严重（≥3级）低血糖事件发生。提示洛塞那肽联合胰岛素治疗在提高降糖疗效的同时，并未显著增加低血糖发生率。

结语

血糖管理已从单纯追求“低糖化”迈向注重“稳血糖”的新阶段，TIR作为评估血糖控制质量的核心指标，与并发症风险密切相关，日益受到国内外指南的推崇。聚乙二醇洛塞那肽作为一种GLP-1RA周制剂，通过多项真实世界和随机对照研究证实，其在显著提升TIR、降低血糖波动方面表现优异，同时低血糖风险更低，安全性良好。尤其在与胰岛素联合治疗时，既不增加低血糖发生，还能协同改善血糖控制和体重管理。聚乙二醇洛塞那肽为T2DM患者提供了一种更加平稳、安全、便捷的治疗选择，有助于实现个体化、精细化的长期血糖控制目标。

专家简介

胡吉

• 医学博士，主任医师，博士研究生导师，苏州大学附属第二医院内分泌科主任
  

• 现任中华医学会糖尿病学分会胰岛调控与再生医学学组委员、胰岛素抵抗学组委员，江苏省医学会内分泌学分会常委，苏州市医学会内分泌学分会主任委员。
  

• 主持多项国家、省、市级科研项目；在国内外期刊发表学术论文100余篇。

参考文献：

[1].《持续葡萄糖监测临床应用专家共识2024》专家组. 持续葡萄糖监测临床应用专家共识2024[J]. 国际内分泌代谢杂志,2024,44(6):430-445.
[2].中华医学会糖尿病学分会. 中国糖尿病防治指南（2024版）[J]. 中华糖尿病杂志,2025,17(1):16-139.
[3].Diabetes Care. 2020; 43(Suppl 1): S1-S212.
[4].Battelino T, Danne T, Bergenstal RM,et al. Clinical Targets for Continuous Glucose Monitoring Data Interpretation: Recommendations From the International Consensus on Time in Range. Diabetes Care. 2019 Aug;42(8):1593-1603.
[5].Standards of Care in Diabetes. Diabetes Care. 2025 Jan 1;48(1 Suppl 1)：S1-S352
[6].Chen Y, Chen J, Zhang S, et al. Real-world effectiveness of GLP-1 receptor agonist-based treatment strategies on "time in range" in patients with type 2 diabetes. Front Pharmacol. 2024 Mar 7;15:1370594.
[7].Zhang S, Zhang C, Chen J, et al. Efficacy of polyethylene glycol loxenatide versus insulin glargine on glycemic control in patients with type 2 diabetes: a randomized, open-label, parallel-group trial. Front Pharmacol. 2023 May 4;14:1171399.
[8].Cao Y, Zhao J, Ma Y, et al. Real-World Clinical Effectiveness of Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonist on Mild-to-Moderate Diabetic Kidney Disease in Patients with Type 2 Diabetes: A Retrospective, Single-Arm Clinical Trial. Diabetes Metab Syndr Obes. 2024 Aug 1;17:2913-2921.
[9].Liu X, Zhang Y, Zhao LL, et al. Efficacy of Polyethylene Glycol Loxenatide in Combination with Basal Insulin in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus: A Retrospective Real-World Study. Diabetes Ther. 2025 Aug;16(8):1581-1592. doi: 10.1007/s13300-025-01737-4. Epub 2025 Apr 11. Erratum in: Diabetes Ther. 2025 Aug;16(8):1593-1595.

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