CD19/CD20:双靶确实优于单靶

TCE双抗已经在肿瘤的治疗中取得了成功，而且逐渐延伸到了自免相关疾病的治疗，目前临床中小规模的探索已经证明了该疗法的有效性，包括CD19/CD3和BCMA/CD3，当然除了TCE双抗，CAR-T相关疗法也证明了，通过清除B细胞可以有效的缓解相关病情，甚至做到停药。临床中TCE双抗治疗自免进展最快的为罗氏的CD20双抗，但是目前其披露的临床结果和CAR-T疗法还有较大的差距。可能看到CD20TCE临床疗效的不足，同时罗氏也布局了CD19 TCE疗法，而最近，药明生物公布了其新的TCE双抗专利，靶向CD19/CD20/CD3。我们来看看其在临床前展现了哪些优势。

CD19/CD20/CD3 三抗的结构如下，其构建采用了药明的 wuxi body 平台，其中靶向 CD19 和 CD 位于同一侧并且 CD3 结合域位于内侧，从而在一定程度上降低对 CD3 的亲和力进而降低 CRS 风险，同时该侧采用了 crossmab 和 Ca/Cb 替换的策略，避免两个轻链错配。 CD20 结合域位于抗体的另外一侧，整体上是 1+1+1 的结构

首先看一下该三特异抗体在体外对靶标细胞的杀伤，同时其也与单靶点的CD19或者CD20 TCE双抗进行了对比无论是在Raji细胞中还是在Nalm-6细胞中，相较于单靶点，CD19/CD20/CD3（W333021）都展现了更优异的杀伤效果。

在与CD3结合能力方面，W333021的结合能力远低于再生元的CD20双抗，但是在结合CD19方面其与单靶点的CD19双抗相比具有更高的结合能力

在PBMC介导的杀伤活性方面，对于两个靶点都高表达的细胞，三抗相比于双抗，虽然在最大杀伤能力上没有较大的差异，但是其E C50更低，而对于CD20低表达，CD19中等表达的靶标细胞，三抗无论是最大杀伤能力还是杀伤活性方面都优于传统的单靶点双抗。

而在细胞因子释放方面，三抗与双抗相比，无论是 IFN-ga 还是 TNF -a ，三抗都在一定程度上低于双抗，特别是在高浓度下，这可能与其 CD3 结合能力较低相关。

而在体内药效方面，与传统的双抗相比，三抗无论是在低剂量还是高剂量下都展现了优异的抗肿瘤效果，同时具有较好的安全性（小鼠体重变化不明显）。

在猴子体内，三抗给药7天后检测血液或者多种淋巴结中B细胞的残留，结果表明其可以有效地清除血液和淋巴结中的B细胞，包括脾脏中的B细胞。同时专利里面还对淋巴结组织进行了检测，双靶向可以有效的渗透到淋巴结并破坏其结构，这在一定程度上也能反映其疗效。

除了药明的三抗，Hinge Bio也开发了靶向CD19/CD20的双抗，不同的是其采用了ADCC增强型的设计，并且为2+2的结构，其增强ADCC主要是通过特有的技术平台引入2个FC，同时进行S239D/I332E (SD/IE) 突变。在体外，CD19/CD20双抗具有比传统单抗具有更高的亲和力，包括对单靶点表达的细胞（C-E分别为Raji WT, Raji CD19KO 和 Raji CD20KO）

因为其具有两个Fc,且进行了ADCC增强突变，因此亲和力方面，其与相关受体的结合相较于单抗，提升了3个数量级甚至4个数量级，同时其ADCC活性在体外的研究中也得到了证实，并且在CD19或者CD20敲除的细胞中，该双抗也都展现了更强强的ADCC活性。

从目前临床前疗效看，CD19/CD20双靶向疗效是优于单靶向的，其实这也不难理解，双靶向对于两个靶点的都表达的目标细胞具有更强的亲和力，而对于单表达的细胞，其同样具有一定的作用。另外，CD19和CD20在B细胞发育的不同阶段表达，且CD19具有更广的表达普，理论上会又有更广泛的杀伤活性，因此会更彻底的清除B细胞。当然，除了CD19和CD20的组合，CD19和BCMA的组合也是后续TCE用于治疗自免的一个非常有潜力的组合，因为其几乎上覆盖了B细胞发育的整个周期，并且在临床中，BCMA TCE也展现了很强的潜力，两个靶点的组合称得上强强联合。

https://doi.org/10.1038/s41598-025-16461-z

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