《自然》：炎症是脑认知问题的根源！鼻喷外泌体1h到达大脑，可减轻炎症和损伤

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撰文： 中山大学 浅蓝

本文审核专家：江苏大学附属医院 李晶教授

引言

脑部炎症是一种严重的中枢神经系统感染性疾病，其导致的神经功能障碍、认知与精神损害、长期后遗症等会对患者的生命和健康造成重大威胁。

最新文献表明，干细胞外泌体通过多种途径干预神经炎症的发生发展过程，包括抗炎免疫调节、异常蛋白清除、抗氧化应激、神经再生修复和促进血管生成等。

根据已经发表的案例，源自间充质干细胞的鼻内移植外泌体，最早可在 1 小时迁移到大脑中，并在移植后 24 h 内持续增加，并成功减轻了小胶质细胞炎症和神经损伤，从而恢复了认知功能。

本文根据文献盘点干细胞外泌体在脑部炎症相关问题中的应用与前景。

《自然》杂志上的科学研究提出，炎症可能是导致大脑认知问题的根本原因。

炎症不仅会导致神经元损失，还可能引发认知障碍，与阿尔茨海默病等神经退行性疾病关系密切。研究还发现炎症对阿尔兹海默病等神经退行性疾病的致病能力可能超过目前主流认知的β-淀粉样蛋白和Tau蛋白。

脑部炎症是神经炎症的一种特定表现形式，相关疾病是一类涉及中枢神经系统炎症反应的疾病，可因感染、自身免疫、毒素或其他因素引起，严重威胁患者的神经功能甚至生命。

这种炎症是大脑对损伤、感染或病理条件的免疫反应，主要涉及胶质细胞的激活，包括小胶质细胞、星形胶质细胞和中枢神经系统驻留的边界相关巨噬细胞(BAM)，包括PVMs[1]。

虽然急性神经炎症是清除病原体和受损细胞的保护机制，但慢性或失调的神经炎症是神经退行性疾病的基础，如阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、亨廷顿病(HD)、中风和多发性硬化症(MS)[2]。

干细胞外泌体：脑老化干预的新方向

外泌体是一种直径约30-150纳米的脂质双层膜小囊泡，由细胞内质网或高尔基体产生，并通过胞吐作用释放到细胞外环境中。

这些微小的囊泡通过多种途径干预神经炎症的发生发展过程，为一系列难治性脑部疾病提供了全新的治疗思路。其机制包括抗炎、免疫调节、异常蛋白清除、抗氧化应激、神经再生修复和促进血管生成等。

（图片可见参考文献3）

脑老化干预是外泌体疗法未来的重要拓展方向。研究表明，间充质干细胞来源的外泌体能够降低衰老机体的衰老标志物表达，提示外泌体可能具有逆转脑老化的潜力[3]。

外泌体中的miR-17-92簇、SIRT1等分子可能通过调节衰老相关信号通路延缓脑衰老进程。

虽然这一领域研究尚处于起步阶段，但为预防和治疗年龄相关性神经退行性疾病提供了新思路。

鼻滴外泌体1小时后到达大脑，

可减轻炎症和神经损伤

据报道，鼻内外泌体给药对各种神经系统疾病模型有效，包括缺血性卒中、创伤性脑损伤、围产期脑损伤、神经退行性疾病和精神疾病[5]。相比之下，通过鼻内移植可以在大脑中发现明显更多的外泌体[6]。

图片来自文献[7]

综合现状而言，针对缺血缺氧性脑病，鼻内给药干细胞外泌体成为许多研究者的选择。日本学者通过动物模型实验发表最新研究结果，证实：源自间充质干细胞的鼻内移植外泌体，最早可在 1 小时迁移到大脑中，并在移植后 24 h 内持续增加，并成功减轻了小胶质细胞炎症和神经损伤，从而恢复了认知功能[7]。

干细胞外泌体改善不同脑部炎症疾病的作用机制

近年来，干细胞外泌体在阿尔兹海默病、帕金森、亨廷顿病、多发性硬化症等多种脑部炎症相关疾病的研究中表现出良好的前景。

（图片可见参考文献4）

（1）外泌体改善阿尔兹海默病相关的脑部炎症

阿尔茨海默病(AD)作为最常见的神经退行性疾病，其病理特征包括β淀粉样蛋白(Aβ)沉积形成的老年斑和tau蛋白过度磷酸化导致的神经原纤维缠结。外泌体在这两方面均表现出调节潜力。

外泌体改善阿尔兹海默病相关的脑部炎症

研究表明，间充质干细胞来源的外泌体能够通过携带胰岛素降解酶(IDE)和中性内肽酶(NEP)促进Aβ的降解，减少其在脑内的积累[3]。

在tau蛋白代谢方面，外泌体可以调节tau的磷酸化水平，抑制其病理性聚集。

外泌体能够减轻阿尔茨海默病中的慢性神经炎症，通过调节小胶质细胞活性，降低炎症因子对神经元的损伤。

(2) 外泌体修复帕金森病相关的脑部炎症

帕金森病(PD)的病理特征是中脑黑质多巴胺能神经元的变性死亡和α-突触核蛋白(α-Syn)的异常聚集。外泌体在α-Syn的代谢和传播中扮演着复杂角色。一方面，病理性的α-Syn可以通过外泌体在细胞间传播，扩大神经损伤范围；另一方面，治疗性外泌体又可以促进α-Syn的清除，并发挥神经保护作用[4]。

间充质干细胞外泌体能够通过传递神经营养因子和抗氧化物质保护多巴胺能神经元，延缓疾病进展。

在帕金森病的诊断中，尿液和脑脊液中携带LRRK2或α-Syn的外泌体显示出作为生物标志物的潜力，为疾病监测提供了新思路。

（3）外泌体修复亨廷顿病相关的脑部炎症

亨廷顿病(HD)是一种遗传性神经退行性疾病，外泌体被确定为突变亨廷顿蛋白(mHTT)的载体之一，参与其细胞间传递。与此同时，外泌体也可以作为治疗工具，通过传递siRNA或miRNA沉默突变基因的表达，或通过调节炎症反应减轻神经损伤[4]。

虽然亨廷顿病的外泌体治疗研究相对较少，但初步结果已经显示出一定的神经保护效果，为这类难治性疾病带来了希望。

小结

大脑中长期存在的慢性炎症是加速脑老化、导致记忆减退和思维迟钝的重要诱因。这种“看不见的炎症”会持续损害神经元，影响脑细胞间的正常信号传递。而科学研究表明，干细胞外泌体具有优异的抗炎和再生修复特性。它们能够穿越血脑屏障，精准调节大脑内部的炎症环境，抑制过度免疫反应，同时促进受损神经细胞的修复与再生。这些研究发现为应对年龄相关的认知衰退提供了全新思路，使得外泌体疗法有望成为预防和干预脑老化相关疾病的有效手段，为保护大脑健康开辟了创新途径。

参考文献

[1] 邵晨硕, 韦立航, 谭国鹤. 中枢神经系统边界相关巨噬细胞在大脑稳态和脑疾病中作用的研究进展[J]. 解剖学报, 2024, 55(4): 399-406.

[2] Dziewa M, Złotek M, Herbet M, et al. Molecular and Cellular Foundations of Aging of the Brain: Anti-aging Strategies in Alzheimer’s Disease[J]. Cellular and Molecular Neurobiology, 2024, 44(1): 80.

[3] Quan J, Liu Q, Li P, et al. Mesenchymal stem cell exosome therapy: current research status in the treatment of neurodegenerative diseases and the possibility of reversing normal brain aging[J]. Stem Cell Research & Therapy, 2025, 16(1): 76.

[4] Li J, Song J, Jia L, et al. Exosomes in Central Nervous System Diseases: A Comprehensive Review of Emerging Research and Clinical Frontiers[J]. Biomolecules, 2024, 14(12): 1519.

[5]Gotoh, S.; Kawabori, M.; Fujimura, M. Intranasal Administration of Stem Cell-Derived Exosomes for Central Nervous System Diseases. Neural Regen. Res. 2024, 19, 1249–1255.

[6]Betzer, O.; Perets, N.; Angel, A.; Motiei, M.; Sadan, T.; Yadid, G.; Offen, D.; Popovtzer, R. In Vivo Neuroimaging of Exosomes Using Gold Nanoparticles. ACS Nano 2017, 11, 10883–10893.

[7]Ikeda, T.; Kawabori, M.; Zheng, Y.; Yamaguchi, S.; Gotoh, S.; Nakahara, Y.; Yoshie, E.; Fujimura, M. Intranasal Administration of Mesenchymal Stem Cell-Derived Exosome Alleviates Hypoxic-Ischemic Brain Injury. Pharmaceutics 2024, 16, 446.

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