Cancer Res | 周利杰/谌科/陈朝晖团队丙二酰CoA促进前列腺癌进展和雄激素治疗抵抗的分子机制

代谢重编程是恶性肿瘤的标志之一。越来越多的证据表明，从头脂肪生成(DNL) 与恶性肿瘤进展和药物耐药性密切相关，特别是在以脂质代谢异常为特征的肿瘤 (如前列腺癌) 中。前列腺癌是全球最常见的男性恶性肿瘤；异常激活的雄激素（AR）通路是前列腺癌的标志性特征，AR通过调控DNL和脂肪酸代谢促进脂质重编程【1-3】。

丙二酰CoA是DNL的底物，可以通过脂肪酸合酶（FASN）转化为棕榈酸酯；FASN是DNL的关键酶，在包括PCa在内的许多癌症中表达上调；FASN 缺失抑制 PCa 进展，但同时伴有细胞内丙二酰CoA 水平升高。然而，乙酰辅酶 A 羧化酶（ACC）将乙酰辅酶 A 催化为丙二酰CoA，是DNL限速酶，也已被证明在多种癌症中是高表达的；通过阻断细胞内丙二酰CoA 的产生来抑制癌症进展。丙二酰CoA也是肉碱脂酰转移酶Ⅰ(CPT1A) 的抑制剂，可以阻断线粒体脂肪酸氧化，在脂代谢重编程中扮演重要角色【4-7】。然而，有关丙二酰CoA在前列腺癌进展和治疗抵抗中的具体机制仍不明确。

近日，郑州大学第一附属医院周利杰团队联合华中科技大学同济医学院附属同济医院谌科教授团队、深圳市人民医院陈朝晖教授团队在

Cancer Research

Malonyl-CoA Promotes Prostate Cancer Progression and Castration Resistance by Enhancing Lipogenesis and Ran Activation

研究表明，在前列腺癌组织，尤其是去势抵抗性前列腺癌（CRPC）中，丙二酰CoA水平升高。丙二酰CoA 的异常积累促进脂肪生成和调节代谢过程，通过维持内质网（ER）稳态和线粒体功能，最终促进前列腺癌进展。恢复丙二酰CoA脱羧酶（MLYCD）表达，通过消耗细胞内丙二酰CoA含量激活了内质网未折叠蛋白反应，引起内质网应激。

值得注意的是，研究团队发现，异常蓄积的丙二酰CoA显著增加了前列腺癌中赖氨酸丙二酰化修饰水平。通过赖氨酸丙二酰化修饰组学和多种分子生物学实验，鉴定并验证了Ran K141是前列腺癌中关键的丙二酰化修饰靶点。进一步研究发现，Ran K141丙二酰化增强了Ran活性，促进雄激素受体核易位和转录活性，最终导致PCa进展和对抗雄激素治疗产生耐药性。

这些发现研究全面地揭示了细胞内受MLYCD调控的丙二酰CoA 的作用和功能：该代谢物通过经典途径（代谢重编程）和非经典途径（丙二酰化Ran K141）促进了前列腺癌进展和内分泌治疗耐受，提示丙二酰辅酶A轴可能是PCa中可靠的生物标志物和潜在的治疗靶点。

原文链接：https://aacrjournals.org/cancerres/article-lookup/doi/10.1158/0008-5472.CAN-24-4247

制版人：十一

参考文献

1. Faubert B, Solmonson A, DeBerardinis RJ. Metabolic reprogramming and cancer progression.Science.2020 Apr 10;368(6487): eaaw5473.

2. Bader DA, McGuire SE. Tumour metabolism and its unique properties in prostate adenocarcinoma.Nat Rev Urol.2020 Apr;17(4):214-231.

3. Sena LA, Denmeade SR. Fatty Acid Synthesis in Prostate Cancer: Vulnerability or Epiphenomenon?Cancer Res.2021 Sep 1;81(17):4385-4393.

4. Menendez JA, Lupu R. Fatty acid synthase and the lipogenic phenotype in cancer pathogenesis.Nat Rev Cancer.2007 Oct;7(10):763-77.

5. Bader DA, McGuire SE. Tumour metabolism and its unique properties in prostate adenocarcinoma.Nat Rev Urol.2020 Apr;17(4):214-231.

6. Bacci M, Lorito N, Smiriglia A, Subbiani A, Bonechi F, Comito G, et al. Acetyl-CoA carboxylase 1 controls a lipid droplet-peroxisome axis and is a vulnerability of endocrine-resistant ER (+) breast cancer.SciTranslMed.2024 Feb 28;16(736): eadf9874.

7. Liu S, Lai J, Feng Y, Zhuo Y, Zhang H, Chen Y, et al. Acetyl-CoA carboxylase 1 depletion suppresses de novo fatty acid synthesis and mitochondrial β-oxidation in castration-resistant prostate cancer cells.J Biol Chem. 2023 Jan;299(1):102720.

BioArt

Med

Plants

人才招聘

学术合作组织

（*排名不分先后）

战略合作伙伴

（*排名不分先后）

转载须知

【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。