APSB-if14+: 协和医学院等揭示小檗碱抑制肝脏AMPD2促进尿酸降解改善高尿酸血症

【写在前面】：本期推荐的是由中国医学科学院药物研究所天然药物生物活性物质与功能国家重点实验室/北京协和医学院、吉林大学第一医院等研究团队合作近期发表于Acta Pharmaceutica Sinica B(IF14.5）的一篇文章，揭示脆弱拟杆菌源性琥珀酸通过抑制肝脏AMPD2促进尿酸降解：植物基-小檗碱改善高尿酸血症的研究进展。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

Bacteroides fragilis-derived succinic acid promotes the degradation of uric acid by inhibiting hepatic AMPD2: Insight into how plant-based berberine ameliorates hyperuricemia

近几十年来，由于生活方式的改变，高尿酸血症和痛风的患病率急剧上升。目前推荐用于治疗高尿酸血症的药物与限制其临床使用的不良反应有关。在这项研究中，我们报道了小檗碱（BBR）是治疗高尿酸血症的有效候选药物，其机制可能涉及调节肠道微生物群及其代谢产物琥珀酸。BBR在急性和慢性高尿酸血症动物模型中均显示出良好的治疗效果。在一项临床试验中，口服BBR 6个月通过调节肠道微生物群降低了22名参与者的血尿酸水平，从而导致拟杆菌丰度增加和狭义梭菌1减少。此外，将脆弱拟杆菌移植到ICR小鼠体内，结果表明脆弱拟杆菌对尿酸的治疗作用与BBR相似。值得注意的是，拟杆菌属的代谢产物琥珀酸显著降低了尿酸水平。随后的细胞和动物实验表明，肠道代谢产物琥珀酸通过抑制腺苷酸脱氨酶2（AMPD2）来调节肝脏中上游的尿酸合成途径，AMPD2是一种负责将腺苷酸（AMP）转化为肌苷酸（IMP）的酶。这种抑制导致IMP水平降低，磷酸盐水平升高。IMP的减少导致下游次黄嘌呤、黄嘌呤和尿酸的产生减少。BBR还显示出优异的肾脏保护作用，改善了与高尿酸血症相关的肾病。总之，BBR有可能通过肠-肝轴成为治疗高尿酸血症的有效方法。

图文摘要

【前言】

小檗碱（BBR）是中药黄连的主要活性成分。BBR作为治疗腹泻的常见天然药物，其安全性和有效性已在多年的使用中得到证实。此外，BBR的低溶解度和低渗透性（离子形式）导致生物利用度低，这导致大量BBR在肠道中积累，并提供了BBR与肠道微生物群相互作用的可能性；因此，通过肠道微生物群对BBR的治疗效果和机制的研究已经出现，包括对高脂血症2型糖尿病、慢性肾病、帕金森病和非酒精性脂肪肝病18的研究。BBR可能是一种有前景的候选药物，通过多靶点机制治疗能量代谢紊乱。

在这项研究中，我们通过肠-肝轴揭示了BBR对高尿酸血症的治疗作用。BBR显著缓解了高尿酸血症和由高尿酸血症引起的肠道微生物群紊乱。特别是，BBR在动物模型和临床粪便样本中恢复了拟杆菌的丰度，降低了狭义梭菌的丰度。脆弱拟杆菌移植实验表明，脆弱拟杆菌显著降低了血尿酸水平，增加了琥珀酸含量，从而改变了肝脏中的尿酸代谢。此外，BBR直接抑制AMPD2的活性，以减少肝脏中尿酸的产生，这表明这种天然药物除了调节糖脂代谢外，还可能具有调节核酸代谢的潜力。

【结果部分】

1.BBR显著改善ICR小鼠的慢性/急性高尿酸血症。

2.BBR改变了慢性高尿酸血症动物模型中的肠道微生物群组成。

3.BBR改变高尿酸血症患者的肠道微生物群组成。

4.脆弱拟杆菌及其代谢产物琥珀酸显著降低了高尿酸血症动物模型中的血浆尿酸水平。

5.BBR通过降低肝脏AMPD2活性和通过肠道琥珀酸增加体内磷酸盐水平来抑制尿酸合成途径。

6.BBR在高尿酸血症肾病模型中表现出肾脏保护作用。

7.图文摘要：BBR是一种有前景的治疗高尿酸血症的药物，其基础是抑制由肠道微生物群引发的肝脏AMPD2。

【结论与讨论】

BBR在动物模型和临床队列中均显示出显著的降尿酸作用。它通过上调拟杆菌的丰度来增加琥珀酸水平，琥珀酸抑制肝脏中的AMPD2活性以降低尿酸水平（图7）。BBR还显示出优异的肾脏保护作用，改善了与高尿酸血症相关的肾病。基于上述证据，BBR可能是一种有前景的治疗高尿酸血症的药物，其作用机制是通过抑制肠道微生物群引发的肝脏AMPD2活性。

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