Genome Med丨张琪/梁伟铖团队揭示衰老通过RNA乙酰转移酶NAT10增强肝纤维化易感性的新机制

中国是肝病大国，肝纤维化是各种慢性肝病向肝硬化、肝癌等终末期肝病发展过程中的关键步骤。2023年世界卫生组织统计数据显示肝病每年导致约200万人死亡，而肝硬化和肝细胞癌是肝病患者死亡的主要原因【1】。衰老是多种慢性肝病的风险因素。随着年龄增长，肝脏会出现退行性变化，具体表现为炎症和纤维化加剧等。流行病学调查结果揭示，衰老是诱发肝纤维化的危险因素【2】。

研究表明衰老细胞会释放TGFβ1。肝脏中的肝星状细胞（Hepatic Stellate Cells, HSCs）激活是肝纤维化形成的关键步骤，其中TGFβ1同样在HSCs的活化和增殖过程中起到关键作用。TGFβ1能够促进下游转录因子SMAD2/3磷酸化，磷酸化后的SMAD2/3入核并激活纤维化相关基因的转录，从而诱导HSCs转化为肌成纤维细胞样细胞，最终产生大量细胞外基质成分导致肝脏纤维化【3-4】。因此衰老细胞来源的TGFβ1及其下游调控机制成为揭示衰老相关肝纤维化的关键切入点。

近日，来自中山大学附属第三医院生物治疗中心的张琪/梁伟铖团队在国际学术期刊Genome Medicine上在线发表了题为Aging increases susceptibility to liver fibrosis through enhanced NAT10-mediated ac4C modification of TGFβ1 mRNA的研究论文。该研究发现衰老细胞分泌的TGFβ1靶向 SMAD2/3增强 RNA ac4C乙酰转移酶NAT10的mRNA转录，NAT10诱导TGFβ1 mRNA发生ac4C乙酰化修饰，乙酰化修饰的TGFβ1 mRNA会被RNA结合蛋白PTBP1所识别并提高其稳定性，最终促进TGFβ1介导的肝星状细胞活化及肝纤维化的发生。

在该研究中作者使用了四氯化碳诱导的肝纤维化动物模型，比较中年（12月龄）和年轻（2月龄）小鼠对四氯化碳诱导的肝纤维化的易感性。研究发现，中年小鼠比年轻小鼠更容易受到四氯化碳诱导的肝纤维化的影响。接着作者在小鼠模型中检测常见RNA修饰酶的变化情况，结果证实RNA ac4C乙酰转移酶NAT10在衰老及肝纤维化样本中显著上调。追溯其上游调控因子发现肝纤维化经典信号通路TGFβ1/SMAD增强NAT10的转录。acRIP-seq实验发现NAT10直接触发TGFβ1 mRNA的ac4C RNA修饰，并且免疫共沉淀结果显示NAT10通过与RNA结合蛋白PTBP1相互作用，增强TGFβ1 mRNA的稳定性。最后动物实验表明使用NAT10抑制剂Remodelin可减轻肝脏衰老及肝纤维化表型。

该研究将衰老与RNA表观修饰结合，为肝纤维化提供了基于表观遗传学的新视角，并使用NAT10小分子抑制剂Remodelin用于动物实验。这项研究增进了对衰老和肝纤维化之间联系的理解，为开发新型抗纤维化疗法提供了理论基础。

衰老通过NAT10介导的ac4C修饰促进肝纤维化的机制示意图

该研究论文的通讯作者为中山大学附属第三医院生物治疗中心张琪教授、梁伟铖副研究员，第一作者为生物治疗中心博士后彭旭云。

原文链接：https://genomemedicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13073-025-01520-x

制版人：十一

参考文献

1. Devarbhavi, H., et al., Global burden of liver disease: 2023 update.J Hepatol, 2023. 79(2): p. 516-537.

2. Bao, H., et al., Biomarkers of aging.Sci China Life Sci,2023. 66(5): p. 893-1066.

3. Tsuchida, T. and S.L. Friedman, Mechanisms of hepatic stellate cell activation.Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2017. 14(7): p. 397-411.

4. Hammerich, L. and F. Tacke, Hepatic inflammatory responses in liver fibrosis.Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2023. 20(10): p. 633-646.

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