Cancer Res | 潘欣/李爱玲/陈佳意团队揭示胶质母细胞瘤干细胞存活新机制：线粒体钙驱动代谢-表观遗传重编程

胶质母细胞瘤（Glioblastoma, GBM）是最常见的原发性恶性脑肿瘤，患者预后极差【1】。胶质母细胞瘤干细胞（Glioblastoma stem cells, GSCs）被认为是GBM复发和治疗抵抗的关键因素。GSCs具有显著的代谢和表观遗传适应能力，以满足其抵抗治疗并快速增殖的需求【2, 3】。深入解析其背后的调控机制，有助于开发新的GBM治疗策略。

近日，生物医学分析全国重点实验室（原国家生物医学分析中心）南湖实验室的潘欣研究员、李爱玲研究员和陈佳意助理研究员于Cancer Research期刊在线发表了题为Mitochondrial Calcium Uniporter Links Acetyl-CoA Metabolism and H3K27 Acetylation to Maintain Glioblastoma Stem Cells的研究论文。该研究首次揭示线粒体钙单向转运体（Mitochondrial Calcium Uniporter, MCU）是连接代谢与表观遗传调控的关键分子，通过“Ca2+-乙酰辅酶A-H3K27乙酰化”调控轴来维持GSCs的存活。

研究人员通过分析患者来源的胶质瘤干细胞系、单细胞测序数据和临床样本，发现MCU在GSCs中特异性高表达，从而显著提高线粒体钙水平。后者激活丙酮酸脱氢酶（PDH），进而促进乙酰辅酶A（Acetyl-CoA）生成。Acetyl-CoA作为组蛋白乙酰化的重要底物，其水平的升高进一步增强了应激蛋白TRIB3基因启动子区的组蛋白H3K27乙酰化（H3K27ac）修饰，进而维持GSCs的恶性生长。在临床样本中，MCU高表达与乙酰辅酶A水平升高、H3K27乙酰化增强、TRIB3表达增加、肿瘤分级的提高以及患者较差的生存预后显著相关。

功能研究表明，敲低MCU显著抑制GSCs的自我更新和增殖能力，同时在小鼠颅内移植模型中抑制肿瘤生长，延长小鼠的生存期。值得注意的是，研究团队前期发现黄连素（Berberine）作为能够穿透血脑屏障的MCU抑制剂【4】，可有效抑制GSCs生长，并显著延长荷瘤小鼠的生存期，展现出其作为潜在治疗药物的前景。

综上，该研究揭示了GSCs依赖高水平线粒体钙驱动代谢与表观遗传重编程，从而维持其存活与自我更新，并提示靶向MCU有望成为胶质母细胞瘤的新型治疗策略。

生物医学分析全国重点实验室（原国家生物医学分析中心）南湖实验室潘欣研究员、李爱玲研究员及陈佳意助理研究员为论文的共同通讯作者。复旦大学博士生刘光琴（已毕业）、内蒙古医科大学硕士生张昊仟（已毕业）、复旦大学博士生陈思琪和军事医学研究院博士生高俊（已毕业）为本文共同第一作者。该工作还得到了解放军总医院第一医学中心冯世宇教授、生物医学分析全国重点实验室满江红教授的大力协助。

原文链接：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-0419

制版人：十一

参考文献

1.Schaff, L. R. & Mellinghoff, I. K. Glioblastoma and Other Primary Brain Malignancies in Adults: A Review.JAMA329, 574–587 (2023).

2.Lathia, J. D., Mack, S. C., Mulkearns-Hubert, E. E., Valentim, C. L. L. & Rich, J. N. Cancer stem cells in glioblastoma.Genes Dev.29, 1203–1217 (2015).

3.Singh, S. K. et al. Identification of human brain tumour initiating cells.Nature432, 396–401 (2004).

4.Zhao, H. et al. Berberine is a Novel Mitochondrial Calcium Uniporter Inhibitor that Disrupts MCU-EMRE Assembly.Adv Sci(Weinh) e2412311 (2025) doi:10.1002/advs.202412311.

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