鼻咽癌放疗后复发，为何再放疗和免疫治疗都失灵了？答案藏肿瘤微环境里！

鼻咽癌对放疗敏感，但是部分患者治疗后会出现局部复发。临床数据显示，复发性鼻咽癌（rNPC）往往对再次放疗不敏感（放射抵抗），且对免疫检查点抑制剂等新兴疗法的反应率也不理想（免疫逃逸），但其机制尚不明确。

2025年7月，中山大学肿瘤防治中心陈明远团队在Nature Genetics杂志发表题为Single-cell and spatial transcriptomics reveal mechanisms of radioresistance and immune escape in recurrent nasopharyngeal carcinoma的研究论文。通过单细胞和空间转录组学揭示复发性鼻咽癌的放射抵抗和免疫逃逸机制，该研究回答两个关键问题：①复发性鼻咽癌的放射抵抗性是如何产生的？（除了肿瘤细胞自身突变以外）；②复发性鼻咽癌的免疫逃逸机制是什么？（为何免疫治疗疗效不佳）。

实验设计和单细胞数据分析

通过生信分析，发现复发性鼻咽癌中MCAM⁺ 肿瘤相关成纤维细胞（mCAF）显著富集，并高表达COL4A1/COL4A2。进一步通过配体-受体通讯分析预测其通过IV型胶原与肿瘤细胞表面的ITGA2结合，激活FAK–AKT信号通路。这一生信发现随后在体外共培养实验、类器官模型及小鼠体内成瘤实验中得到验证：MCAM⁺ CAF增强肿瘤细胞的放射抵抗性，而敲低COL4A1或ITGA2则逆转该表型。从表型到机制，从生信分析到实验验证。

空间转录组分析显示，高胶原IV区域与CD8⁺ T 细胞浸润呈负相关，提示其物理阻隔免疫细胞。此外，复发性鼻咽癌中ZNF683⁺ CD8⁺ T 细胞比例上升，但其细胞毒性基因（如GZMB）表达下调，且三级淋巴结构显著减少。这些发现通过多色免疫荧光、流式分选及临床样本免疫组化得到证实。

最后，通过互作网络分析预测CD47–SIRPα是髓系细胞与肿瘤细胞间的关键免疫检查点，并在空间及蛋白水平验证其共定位情况。

本研究对来自24例患者的39个肿瘤样本进行了单细胞和空间转录组学分析，以揭示原发性鼻咽癌与复发性鼻咽癌之间的微环境差异，并且成功构建“生信发现—机制预测—体外验证—体内功能实验—临床分析”的完整研究链条，为 复发性鼻咽癌的治疗提供了新策略。

中山大学肿瘤防治中心在国家自然科学基金（国自然）项目方面一直表现突出。在2025年获立项121项，其中包括创新研究群体项目2项（孙颖教授和郑健研究员团队）；重点项目2项（康铁邦研究员和刘强研究员）；青年科学基金项目（B类）：3项（武远众副研究员、张海亮副研究员、吕佳蔚副研究员）；面上项目 59 项，青年科学基金项目（C类）55项，一些与结直肠癌相关的研究项目也获得了资助，可喜可贺。