陈新文团队揭示 MMP-9 调控 RSV 融合糖蛋白形成合胞体的新机制

宿主蛋白酶（host protease）在病毒感染中发挥着关键作用，通过调节病毒的进入、复制和免疫逃逸。其中呼吸道合胞病毒（Respiratory syncytial virus, RSV）依赖宿主蛋白酶以增强其复制效率，但具体机制尚未完全阐明。

2025年8月11日，广州国家实验室/武汉病毒研究所陈新文课题组在《Protein & Cell》发表了文章“MMP-9 regulates disulphide isomerase activity of TGM2 to enhance fusion glycoprotein-mediated syncytium formation of respiratory syncytial virus”。在该研究中，团队首先通过高通量筛选，鉴定出四种基质金属蛋白酶 9（matrix metalloproteinase 9, MMP-9）抑制剂（包括 JNJ0966 和Doxycycline hyclate），这些化合物在体外和体内均能有效抑制 RSV 感染。进一步机制研究揭示了一个蛋白水解级联反应：MMP-9 在 PVP375↓VR 位点切割转谷氨酰胺酶 2（transglutaminase 2, TGM2），产生 N 端片段（1-375），从而增强其蛋白质二硫键异构酶（protein disulphide isomerase, PDI）活性。TGM2 介导的 PDI 活性催化 RSV 融合糖蛋白（fusion glycoprotein, F）中的二硫键重排，促进 F 蛋白的成熟，这一过程对于膜融合与合胞体形成至关重要，是病毒晚期传播的必要步骤。此外，MMP-9 的基因缺失显著降低 RSV 的感染能力，而药物抑制 MMP-9 可减少感染小鼠肺部的病毒载量，并缓解肺部病理变化。本研究明确了 MMP-9→TGM2→F 信号轴在驱动 RSV 复制中的核心作用，并验证了 MMP-9 作为潜在治疗靶点的可行性。

该研究的关键发现：

1. MMP-9抑制剂在体外/体内对RSV显示出治疗效果。

2. MMP-9对RSV感染晚期复制至关重要。

3. MMP-9敲除小鼠模型降低了RSV感染性。

4. MMP-9通过增强RSV融合蛋白介导的合胞体形成来驱动病理过程。

5. MMP-9对TGM2的蛋白水解增强其PDI 活性，催化RSV融合蛋白中的二硫键重排，从而驱动合胞体形成。

广州国家实验室陈新文研究员、杨琪副研究员为该论文的共同通讯作者；广州国家实验室与武汉病毒研究所联合培养博士研究生薛豹为该论文的第一作者；研究工作得到了广州国家实验室彭伟研究员，华中科技大学同济医学院附属协和医院感染科刘嘉教授的大力支持与协助。

原文链接：https://doi.org/10.1093/procel/pwaf063

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