全球首例！为啥又是“二师兄”立功   南都新知

日前，中国研究团队在英国学术期刊《自然-医学》在线发表论文，报告世界首个将基因编辑猪肺成功移植到脑死亡人体内的案例。为什么选择猪为人类做器官供体？异种器官在人体“安家”前，要经历些什么？

“二师兄”打败“大师兄”

成为异种器官移植理想供体

根据世界卫生组织统计，全球每年约有200万人需要器官移植，仅约10％的患者能够等到合适的移植器官。器官短缺已经成为全球性问题。

将动物器官移植给人类的异种器官移植，是当今全球医学研究的前沿领域，被认为是解决移植器官短缺最可能的方向之一。

此次引发关注的论文，由广州医科大学附属第一医院教授何建行率领的研究团队完成，其将一只经过基因编辑的巴马香猪左肺移植到一名脑死亡者体内，模拟临床常见的单肺移植手术。手术后，移植肺维持通气与气体交换功能长达9天。这是跨物种肺移植的首例记录。

2024年5月，广州医科大学附属第一医院何建行团队成功将基因编辑猪肺移植到脑死亡人体内。图源：Science

事实上，这已不是“二师兄”首次立功了。2021年以来，世界范围内已报告数个猪-人器官移植案例，涉及心脏、肾脏、肝脏等器官。

为什么选择猪，而不是与人类更相近的灵长类动物作为器官供体呢？

早在20世纪初，人们就曾分别尝试将兔､绵羊､猪､黑猩猩器官移植到人身上，但因无法避免“超急性排斥反应”，各项试验均以失败告终；20世纪60~90年代，人们尝试将黑猩猩和狒狒肝､肾､心移植给人类，由于使用了免疫抑制剂，受体存活时间从2小时到几周到9个月不等，异种移植获得了初步成功｡

但是，这两种动物作为器官供体都没有太大希望，因为狒狒的器官太小，无法长期维持人类的生命；而黑猩猩数量又太少，且极富人性，不可能宰杀以获取备用器官。而且，所有灵长类动物都可能携有致命的传染病因子——一个物种的进化程度与人越接近，传播疾病的危险就越大，像猩猩这样的灵长类动物，体内病毒更容易传染给人类，甚至有可能在人体内变成更厉害的病毒。

相比之下，小型猪品种资源丰富、体型小、易繁殖、存活率高、遗传性状稳定，且在遗传学、解剖结构、器官大小、营养代谢及生理生化特征方面与人的相似性较大，具有广阔的应用前景。同时，由于猪与人类在进化上的亲缘关系相距较远，与使用非人类灵长类动物相比，受者患人畜共患病的风险较小，引发的伦理争议也较少。20世纪90年代后，猪就取代了非人灵长类动物，成为首选异种移植器官来源。

猪器官在人体“安家”困难重重

异种移植研究一度停滞

尽管猪被视为异种器官移植的理想供体，但由于“猪-人”跨物种排斥反应和感染更加强烈，异种移植研究很长时间处于停滞状态。

近些年，基因编辑技术和免疫学的发展给“猪-人”异种移植提供了重大转机——研究人员借助基因编辑技术培育试验用猪，一方面去掉其部分猪的基因，另一方面为其增添部分人类基因，从而最大程度减少异种移植试验中的免疫排斥反应。

2002年，世界首个α-1,3-半乳糖基转移酶（GGTA1）基因敲除(GTKO)猪诞生，成功克服超急性排斥反应，异种移植发展进入快车道；2012年，新的基因编辑技术CRISPR/Cas9的出现使供体猪的基因编辑过程更快速､更简单､更精准，并且，基因编辑猪的培育周期显著缩短､培育成本大幅降低。

对“猪-人”器官移植手术而言，猪的基因组携带内源性逆转录病毒，移植到人体后可能有“毒性”。对此，2017年，哈佛大学医学院遗传学教授乔治·丘奇和杨璐菡团队报告，其用基因编辑技术“敲除”了猪基因组中所有内源性逆转录病毒，培育出世界首批不携带内源性逆转录病毒的“猪1.0”，这些猪的器官如果移植给人类，不会出现相关病毒感染风险。

基因编辑小猪1.0“莱卡”。图源：Science

此外，对于猪器官可能在患者体内引发严重的免疫排斥反应，目前科学家通过基因编辑技术可以敲除导致免疫排斥反应的相关基因，同时插入人类免疫、凝血、炎症调节的相关基因，以期有效抑制异种器官移植的排斥反应。巴西圣保罗大学生物科学研究所研究人员2019年报告说，科学家已确认猪体内能引发人体排异反应的3个基因，用CRISPER/Cas9等基因编辑技术关闭这些基因，有可能消除人体免疫系统对猪器官的排异。

以最新发布的世界首例猪到人的肺异种移植案例为例，为降低器官移植到人体后的免疫风险，供体猪经过了6处基因编辑：敲除猪的三大“危险分子”基因（GGTA1、CMAH、β4GalNT2），这三个猪基因会表达引起超急性排斥和急性体液性排斥的猪抗原；同时加入了三重“保护盾”基因——人类补体调节蛋白基因hCD46、hCD55和人类凝血调节蛋白基因hTBM，前两个人类基因能够抑制免疫攻击，第三个人类基因能够防止凝血紊乱。在为期216小时（9天）的监测期内，移植的基因编辑猪肺保持了活力和功能，未出现超急性排斥反应或感染的迹象。

作为器官供体的巴马香猪。图源：Science

“猪-人”器官移植试验仅中美两国开展

距离临床应用仍有很长的路要走

世界范围内，“猪-人”器官移植试验目前只在中美两国开展。

在心脏移植方面，2022年1月，美国马里兰大学专家进行了全球首例将基因编辑猪的心脏移植到人体的手术，患者术后存活了约2个月。移植终点心脏出现排斥，心室壁肥大、心室体积缩小，怀疑死于猪巨细胞病毒感染。

2022年1月7日，在美国巴尔的摩的马里兰大学医学中心，医生为首例猪心脏移植手术做准备。新华社发

肾脏移植也是探索的热点领域。2021年10月，美国纽约大学朗格尼医学中心首次将基因编辑的猪肾脏移植给了一位脑死亡女性；2024年3月，全球首例活体人类移植猪肾脏手术在美国麻省总医院完成，但患者仅存活52天。

至于功能更为复杂的肝脏，2024年3月，我国空军军医大学西京医院将一只6基因编辑猪的全肝以辅助的方式（人类受体自身的肝脏被保留）移植到一位脑死亡人体内，这是人类历史上首次尝试在脑死亡人体内移植猪肝脏，移植10天后还发现肝脏有胆汁分泌；2024年5月，安徽医科大学第一附属医院完成了世界首例活体人的异种肝移植手术，成功将514克的基因编辑猪肝脏移植到了一位肝癌重症患者身上。据报道，术后七天，该患者可以下地行走。

基因编辑猪肝脏以辅助方式移植示意图。图源：空军军医大学西京医院

肺脏异种移植则更难攻克。2024年5月，广州医科大学附属第一医院何建行团队将一只经过6基因编辑的猪肺移植到了一名因脑出血而脑死亡的39岁男性受者体内，成为世界首个将基因编辑猪肺成功移植到脑死亡人体内的案例。

异种器官移植给人类移植器官的短缺带来了希望，但仍有诸多问题待解。相比同种器官移植，异种器官移植面临异种病毒传播、受体对植入器官更严重的免疫排斥、成倍免疫抑制剂量带来的风险、植入器官功能兼容性等难点。

“作为医学实验探索，异种移植研究有其必要性。”中国人体器官捐献与移植委员会主任委员黄洁夫等专家此前接受媒体采访时表示，“免疫排斥”“跨物种生物安全”“伦理风险”等是现阶段异种移植面临的重大隐患和主要障碍。“从实验到真正意义的临床，异种移植研究还有很长的路要走。”

异种器官移植进入临床阶段需逐步谨慎推进已成为学界共识。首先，移植要在灵长类动物受体身上取得满意效果；其次，需在脑死亡患者身上进行试验；最后，才能考虑推到下一步的临床研究甚至应用。

根据中华医学会器官移植学分会异种移植学组制定的《异种器官移植亚临床研究专家共识（2024版）》，利用脑死亡受者进行的异种器官移植试验（亚临床研究），是异种器官移植从基础研究和动物实验，逐步走向临床应用的重要中间环节，为异种移植的安全性和有效性提供了必要的数据支撑。现阶段进行异种器官移植亚临床研究的单位需要“至少完成5例猪至非人类灵长类动物实验，且实验中的移植器官类型和亚临床研究的器官类型一致。动物实验数据中，心脏和肾脏移植受体的最长存活时间不低于1个月，肝脏移植受体的最长存活时间不低于2周。”

出品：南都官微运营部

统筹：李湘莹

整合/编辑：刘苗

美编：蔡沐晗

资料来源：新华社、科普中国、《器官移植》、《空军军医大学学报》、《瞭望》新闻周刊等