Nat Methods | 彭汉川/刘力娟开发小鼠全脑尺度单细胞精度的大脑联接组统计蓝图

2025年8月26日，复旦大学脑智研究院、新基石实验室、尚思资深学者彭汉川教授课题组在Nature Methods上发表了文章“Reconstruction of a Connectome of Single Neurons in Mouse Brains by Cross-Validating Multi-Scale Multi-Modality Data”，成功开发出一种基于小鼠神经元完整形态重建的可扩展的大脑单细胞联接图谱【1】。不同于以往介观尺度的脑区间的连接分析，这项研究以神经元完整形态为基础，深入挖掘了单神经元之间的具体连接模式，揭示了特定的子网络连接的模式，定量说明了单细胞网络下脑区连接强度与基因共表达间存在显著相关性，对于理解大脑如何处理信息、如何进行复杂思维具有重要意义。

大脑联接图谱研究通常依据分辨率的不同，可分为宏观、介观和微观三个尺度。宏观联接图谱（macro-connectome）主要探索大脑不同区域之间的连接关系，具有毫米级分辨率，是当前人脑连接性研究的主流和最可行手段。介观尺度的联接图谱（meso-scale connectome）具有微米级别的空间分辨率，包括对单个神经元、神经元群体的投射轨迹进行完整追踪，强调在全脑范围内的基于神经元类型的特异性连接的研究。比如，本课题组今年发布在

Nature Methods

Nature

微观尺度联接图谱（micro-scale connectome）则在单细胞甚至亚细胞分辨率下重建神经回路结构，尤其强调单神经元之间输入输出的具体路径及其功能相关性，与宏观和介观尺度相比，微观尺度能提供更为细致和精确的神经网络图谱，揭示大脑内部更复杂、细腻的连接模式。在这一背景下，单细胞分辨率的大脑联接图谱的构建，成为理解大脑结构与功能之间复杂关系的关键。通过构建单神经元分辨率下的联接图谱，研究者能够进一步揭示神经元之间的具体连接方式，为理解神经信号的整合与功能调控提供新的视角和基础。

首先，研究团队基于当前最大的神经元形态数据集之一，整合了1877个单神经元的完整形态数据、18370个树突形态数据，并结合257万个预估的突触前位点，构建了两种互补的单神经元连接网络：arbor-net和bouton-net。通过严格的数据质量控制、预处理和配准流程，所有形态学数据被统一映射至Allen CCFv3标准脑模板，用于后续分析。研究结果显示，arbor-net和bouton-net所描绘的大脑连接网络均呈现出高度的空间模块化特征，与小鼠大脑基于解剖学的功能区域划分存在一致性。

为了验证所构建连接网络的生物学合理性和统计有效性，团队进一步引入了多个不同尺度的、不同模态的大脑图谱数据进行交叉验证。其中，包括如Allen研究所的基于病毒示踪的小鼠介观尺度联接图谱、冷泉港实验室的基于BRICseq技术的介观图谱、全脑突触密度分布图谱、基于ISH的全脑基因表达图谱等。因此，在这一环节，团队从多个维度的鼠脑的特征分布和构建的连接分布进行全面的验证，保证了所构建单细胞连接网络的可靠性与一致性。

此外，团队对脑区间基因共表达和神经元连接的关系进行探讨，一方面证明了两者的正相关，即两个脑区的连接强度越高，则基因共表达的强度也越高；另一方面，团队发现单细胞尺度下的连接具有更高的与基因共表达的相关性。同时，团队进一步探讨单神经元连接网络的结构复杂性，发现了单细胞尺度下的脑网络存在丰富的子网络特征，比如，反复出现且非随机三元组模体、各个脑区的度分布、脑网络的小世界特性等。

本研究的作者包括：东南大学博士研究生/复旦大学脑智研究院访问学生熊烽（共同第一作者）、东南大学的刘力娟研究员（共同通讯作者），以及复旦大学的彭汉川教授（共同第一作者和最后通讯作者）。

https://www.nature.com/articles/s41592-025-02784-2

参考文献

1. Xiong, F., Liu, L. & Peng, H. Reconstruction of a connectome of single neurons in mouse brains by cross-validating multi-scale multi-modality data. Nat Methods (2025). https://doi.org/10.1038/s41592-025-02784-2

2. Liu, L., Yun, Z., Manubens-Gil, L., Chen, H., Xiong, F., Dong, H., ... & Peng, H. (2025). Connectivity of single neurons classifies cell subtypes in mouse brains. Nature Methods, 1-13.

3. Mejia, L. A. (2025). Neuron subtypes play the long game. Nature Neuroscience, 1-1.

4. Liu, Y., Jiang, S., Li, Y., Zhao, S., Yun, Z., Zhao, Z. H., ... & Peng, H. (2024). Neuronal diversity and stereotypy at multiple scales through whole brain morphometry. Nature Communications, 15(1), 10269.

5.Peng, H., Xie, P., Liu, L., Kuang, X., Wang, Y., Qu, L., ... & Zeng, H. (2021). Morphological diversity of single neurons in molecularly defined cell types. Nature, 598(7879), 174-181.

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