埃万妥单抗联合方案获批一线治疗，绘就EGFR敏感突变晚期NSCLC脑转移治疗新愿景

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埃万妥单抗联合兰泽替尼方案作为新型双靶点无化疗治疗选择，突破EGFR敏感突变NSCLC脑转移治疗瓶颈。

脑转移是EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）诊疗中高度关注的临床挑战之一，不仅影响治疗策略的选择，也对患者的生存时间及生活质量构成重要威胁。近年来，抗癌药物研发不断进步，MARIPOSA研究结果及其脑转移患者亚组数据的公布，为临床优化EGFR敏感突变NSCLC脑转移管理策略提供了高质量的循证依据。在此背景下，埃万妥单抗联合兰泽替尼方案于近日在国内获批一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC，为EGFR敏感突变NSCLC脑转移患者的生存带来了切实可行的治疗新路径。医学界肿瘤频道特邀中山大学肿瘤防治中心陈丽昆教授、广东省人民医院杨衿记教授就“埃万妥单抗联合兰泽替尼方案在EGFR敏感突变NSCLC脑转移治疗中的临床应用”做精彩分享，以期为临床工作者启迪新思。

困境绘新：EGFR敏感突变NSCLC脑转移治疗现状与突破契机

脑转移（BM）是导致NSCLC患者死亡的主要因素，发生脑转的患者中位总生存期（mOS）仅为9-15个月左右，且生活质量较差，常伴有神经、认知等功能损伤[1]。近55%的晚期NSCLC患者在诊断和治疗过程中被发现有BM，在诊断时未发生BM的患者中，每年也约有11%的人发展为脑转移[2]。

EGFR基因突变是NSCLC的常见突变之一，且有研究发现EGFR突变导致的下游信号通路的持续激活可能参与癌细胞脑转移的过程[3,4]。EGFR突变和ALK突变在NSCLC患者中BM的发生率亦高于其他基因组改变和野生型患者[5]。此外，EGFR的不同突变亚型对BM的影响也有差异，EGFR第21号外显子突变病人相较于第19号外显子突变病人的BM发生率更高[6]。

现阶段，外科手术、放化疗、免疫治疗、靶向治疗均为NSCLC脑转移患者的重要治疗措施。特别是靶向药物EGFR-TKI的问世，革新了这类患者的治疗模式，当前药物已发展至第三代EGFR-TKI，第三代EGFR-TKI具有显著的颅内活性和更好的神经系统疗效，但获得性耐药不可避免，因此，仍有必要探索EGFR敏感突变型NSCLC BM患者新的诊疗路径。

疗效点睛：埃万妥单抗联合方案脑转移数据描绘获益蓝图

埃万妥单抗是首个完全人源化、同时靶向EGFR和间质表皮转化因子（MET）的双特异性IgG1抗体。兰泽替尼为第三代新型EGFR-TKI，二者联合治疗是我国首个获批的EGFR-MET双抗联合第三代EGFR-TKI方案，其一线治疗地位源于MARIPOSA研究中亮眼的疗效数据。

MARIPOSA研究纳入了1074例未经治疗的EGFR敏感突变局部晚期或转移性NSCLC患者，将埃万妥单抗联合兰泽替尼用药与奥希替尼单药、兰泽替尼单药按照2：2：1进行患者随机分组，并对患者进行了高频次的脑部影像学检查，直至评估发现疾病进展。这种随访频次可能更早检出早期进展的发生，也可能导致无进展生存期（PFS）缩短。但研究数据显示，埃万妥单抗联合兰泽替尼总生存期（OS）显著延长，预计中位OS获益较奥希替尼可延长≥12个月，且中位OS至今仍未达到，预计突破4年时间。在既往存在脑转移的患者中，联合方案较奥希替尼单药组显著延长PFS（P=0.01），其3年颅内无进展生存率（icPFS）明显优于奥希替尼组(38% vs 18%)；3年颅内缓解持续时间（icDoR）亦优势突出（51% vs 0%）[7]。更为重要的是，亚洲亚组患者的中位PFS也达到27.5个月，埃万妥单抗联合方案相较于奥希替尼单药的颅内PFS始终领先（27.7个月 vs 19.3个月, P＜0.001），凸显了其在亚洲人群中控制颅内病灶方面的临床价值[8]。且根据OS分析结果，在基线合并脑转移患者中，埃万妥单抗联合方案OS获益相较于总人群更为明显，死亡风险较奥希替尼单药组降低33%（HR=0.67 vs HR=0.75）。基于III期MARIPOSA研究的积极结果，埃万妥单抗联合第三代EGFR-TKI兰泽替尼方案获我国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于具有EGFR Ex19del或L858R突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的一线治疗。

MARIPOSA-2研究则纳入了第三代EGFR-TKI进展后，EGFR敏感突变晚期NSCLC患者，研究发现埃万妥单抗联合化疗将中位颅内PFS延长至12.5个月，显著优于单纯化疗组的8.3个月（HR=0.55）。尤其在尚未经脑部放疗的脑转移患者中，联合方案可将颅内进展风险降低64%（HR=0.36）[9]。此外，亚洲人群的颅内疗效与总人群保持高度一致，中位颅内PFS达12.5个月，优于化疗组的8.5个月（HR=0.58）；即使在未接受过脑部放疗的脑转移患者中，该方案依然展现出强效控制力，颅内疾病进展或死亡风险大幅降低67%（HR=0.33）[10]。上述结果充分证实，即使在第三代EGFR-TKI耐药后，埃万妥单抗联合治疗方案仍能实现对脑部病灶的有效控制，为临床实践提供了重要的治疗策略参考。因此，埃万妥单抗联合化疗也获批治疗EGFR19号外显子缺失或21号外显子L858置换突变且在EGFR-TKI治疗期间或之后疾病进展的局突晚期或转移性非鳞状NSCLC成人患者。

一系列高质量研究成果，强化了埃万妥单抗联合治疗在EGFR敏感突变NSCLC脑转移患者中的应用信心，也为临床优化后线治疗策略提供了坚实的循证依据。

交相辉映：埃万妥单抗联合兰泽替尼方案协同机制深度解析

EGFR突变可经二次突变或细胞间质上皮转换因子（c-MET）两种途径激活其对EGFR-TKI的抗性，而埃万妥单抗能够通过自身独特的两抗原结合臂（Fab臂）同时靶向EGFR与c-MET，作用于2种信号通路，达到抑制肿瘤生长和疾病进展的效果[11]。具体来说，包括以下3点[12,13]：

• 双靶向配体阻断，2个抗原结合位点分别与EGFR与c-MET结合，可防止二者与其各自的配体结合，从而阻断配体诱导信号通路的激活。

• 当埃万妥单抗与肿瘤细胞表面的EGFR 和/或 MET 结合后，会触发受体的内吞-降解程序：抗体-受体复合物被细胞膜包裹内陷，形成内吞囊泡并被运送至溶酶体，在溶酶体内完成降解。

• 结晶段（Fc段）可诱导NK细胞抗体依赖的细胞毒性作用（ADCC），还可与巨噬细胞FcγR结合，诱导其启动Fc依赖性胞啃作用，物理性剥离肿瘤细胞膜表面的EGFR与c-MET受体，持续下调其下游pERK、pAkt、p-s6等关键信号通路活性，从而实现对肿瘤细胞的持续抑制与杀伤。

兰泽替尼作为第三代高颅内活性EGFR-TKI，其核心在于“不可逆性”，即药物与靶点结合后难以分离，持续抑制突变蛋白的活性，对EGFR敏感突变（如外显子19缺失或L858R替换突变）和T790M耐药突变具有强效抑制效用。此外，兰泽替尼并非乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的底物，而仅为P-糖蛋白（MDR1）的弱底物，因此，其外排转运受限，受外排泵的影响较小，能够在颅内肿瘤中维持更高的药物浓度，可有效抑制脑转移病灶的发生发展[14]。

总的来说，埃万妥单抗与兰泽替尼，二者强强联合，埃万妥单抗通过双Fab臂同时封锁EGFR与c-MET配体结合位点，并以Fc依赖性ADCC和胞啃作用拔除受体；兰泽替尼则抑制EGFR激酶活性，并凭优异的血脑屏障穿透性在颅内维持高暴露。可同步抑制原发与继发耐药，最大化抗肿瘤活性，为EGFR突变伴脑转移及EGFR-TKI耐药患者提供高效、持久的联合治疗范式。

长卷添彩：AE管理优化与皮下制剂拓展治疗维度

当前埃万妥单抗联合兰泽替尼方案在临床应用中的安全性整体可控，在MARIPOSA研究中，不良事件（AE）多为1-2级，且大部分为EGFR-TKI类药物的常见副作用，临床已有较为成熟的干预经验。此外，为进一步提升治疗的顺利推进和患者的生活质量，研究者也在积极探索更为规范化的AE管理策略，以改善患者的生活质量和治疗体验。

COCOON研究发现，预防性口服多西霉素或米诺环素12周，头皮外用克林霉素、指甲使用氯己定、皮肤使用神经酰胺保湿剂，相较于标准皮肤护理，可使≥2级皮肤AE的发生率降低50%（P＜0.0001），3级皮肤AE也得到改善（4.3% vs 8.8%），中重度头皮皮肤AE发生率则降低3倍，特别是因AE停药的患者相较于标准护理，发生率减少了50%，有利于提高患者的治疗依从性[15]。

SKIPPirr研究发现提前口服地塞米松8mg（每日2次，共给药5次），首日输液相关反应（IRR）总体发生率仅为22.5%，相较于既往CHRYSALIS研究的67.4%，降低约3倍。且在本研究中，埃万妥单抗联合兰泽替尼的客观缓解率（ORR）为28%，与既往CHRYSALIS研究（28%）和PALOMA（27%）中相似人群的结果一致，表明加用地塞米松不影响联合方案的疗效表现，且首日中位输注时间缩短0.8小时，显著提高了治疗效率[16]。

PALOMA-3 研究则为临床使用埃万妥单抗以更便捷、快速的皮下注射的给药方式提供了新参考。该研究发现埃万妥单抗皮下注射相较于静脉输注，IRR（13% vs 66%）和下肢深静脉血栓（VTE）发生率（9% vs 14%）均较低。且接受预防性抗凝治疗的患者VTE发生率相较于未接受预防性治疗的患者减少了50%（10% vs 21%）, 提示临床通过预防可有效控制VTE的发生。此外，皮下注射显著延长了患者OS（HR=0.62）,两种给药方式的药代动力学和客观缓解率也较为相似[17]，为患者提供了更多的方便。

总体而言，埃万妥单抗联合兰泽替尼方案在提供强大疗效的同时，兼顾了安全性管理的前瞻性与科学性，通过优化管理策略与预防性干预，可有效提升埃万妥单抗治疗期间的患者依从性与治疗连续性，从而在保障疗效的同时，促进其在临床实践中的可持续应用。

专家简介

杨衿记 教授

• 主任医师，博士生导师

• 博士后合作导师

• 广东省人民医院 肿瘤医院 肺内一科主任

• 曾留学丹麦和美国

• 擅长肺癌的精准治疗和转化研究

• 2018年度“广东好医生”

• 2019年度“国之名医”

• 2023年、2024年全球前2%顶尖科学家

专家简介

陈丽昆 教授

• 中山大学肿瘤防治中心内科，主任医师，博士生导师
  

• 广东省胸部肿瘤防治研究会脑转移专业委员会主任委员
  

• 中国抗癌协会神经肿瘤专业委员会脑转移瘤学组副组长
  

• 中国医药教育协会肿瘤转移专委会副主任委员
  

• CSWOG肺癌专业委员会副主任委员
  

• 广东省医师协会肿瘤内科医师分会副主任委员
  

• 广东省女子医师协会肺癌专业委员会副主任委员
  

• 广东省抗癌协会靶向治疗专业委员会常委

参考文献：

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[2]Gillespie CS, et al. Genomic Alterations and the Incidence of Brain Metastases in Advanced and Metastatic NSCLC:A Systematic Review and Meta-Analysis. J Clin Oncol : Official Publication of the International Association for the Study of Lung Cancer,2023,18(12):1703-1713.

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[16]Nicolas G, et al. Preventing moderate to severe dermatologic adverse events in first-line EGFR-mutant advanced NSCLC treated with amivantamab plus lazertinib:Early success of the COCOON trial.2025 ELCC. 10MO.

[17] Natasha B, et al., Subcutaneous amivantamab vs intravenous amivantamab, both in combination with lazertinib, in refractory EGFR-mutated, advanced non-small cell lung cancer(NSCLC): Primary results, including overall survival (OS), from the global, phase 3, randomized controlled PALOMA-3 trial. ASCO 2024. LBA8505.

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