Nat Aging：为何老人记性越来越差？ 科学家揭示铁蛋白FTL1调控铁代谢损害线粒体功能导致认知退化机制

要理解为什么人老了容易得阿尔茨海默病等脑部疾病，关键在于搞清楚大脑衰老和认知下降背后的分子与细胞变化。过去人们认为大脑衰老是不可逆的，但现在研究发现，即使在老年动物身上也有可能实现“逆转衰老”。不过，要开发能让老年人恢复记忆力的疗法，我们首先得知道是哪些分子“开关”在推动认知衰退。

（图片源自网络）

基于此，2025年8月19日，加利福尼亚大学解剖学系Saul A. Villeda研究团队在nature aging杂志发表了“Targeting iron-associated protein Ftl1 in the brain of old mice improves age-related cognitive impairment”揭示了靶向老年小鼠大脑中铁相关蛋白Ftl1可改善年龄相关的认知功能障碍。

在此，作者鉴定出铁蛋白轻链1（FTL1）一种与铁相关的蛋白，是一种促进衰老的神经元因子会损害认知功能。通过转录组学和质谱分析方法，作者发现老年小鼠海马神经元中的FTL1水平升高，其水平与认知功能下降相关。在年轻小鼠中模拟与年龄相关的神经元FTL1增加会改变不稳定铁的氧化状态，并促进海马衰老相关的突触和认知特征。靶向老年小鼠海马中的神经元FTL1，可改善与突触相关的分子变化和认知障碍。通过神经元核RNA测序，检测到代谢过程（如ATP合成）的变化，而通过补充NADH增强这些代谢功能可减轻神经元FTL1对认知的促衰老效应。作者的研究数据表明，神经元FTL1是认知功能的关键分子中介。

图一 神经元FTL1在海马中随年龄增长而增加并与认知功能呈负相关

作者首先研究了在调节学习和记忆的大脑区域海马随着衰老发生的神经元分子变化，并且该区域对衰老的影响高度敏感。

通过荧光激活细胞分选（FACS）从年轻（3月龄）和老年（18月龄）小鼠的海马中分离出NeuN+核并通过神经元核RNA测序评估转录变化。转录组分析检测到28个基因表达增加和81个基因表达减少。差异表达基因的基因分析主要识别出与突触相关的过程，如突触结构或活性的调节以及突触组装的调节。

为了找出大脑在衰老过程中导致记忆力下降的“元凶”，研究人员对年轻和老年小鼠的大脑突触（神经元之间传递信号的连接点）进行了全面的蛋白质分析。结果发现有27种蛋白质在老年小鼠突触中增多，19种减少。进一步分析发现，这些变化的蛋白质大多和“大脑免疫反应”以及“补体系统”有关。这个系统原本是身体用来清除垃圾的，在大脑里它也参与清理老旧或没用的突触，也就是所谓的“突触修剪”。

在众多变化中，一个叫铁蛋白轻链1（FTL1）的蛋白质引起了注意。它在神经元中随年龄增长而明显增多，而且这种增加在基因和蛋白水平上都是一致的。为了看看FTL1和记忆力有没有关系，研究人员在另一组小鼠中测试了它们的学习记忆能力，并检测它们海马中的FTL1水平。结果发现FTL1越多，小鼠的记忆和学习能力就越差，两者呈明显负相关。

简单来说，FTL1就像是大脑里的一个“衰老标记”，它的积累可能损害突触功能，拖累记忆力。因此，FTL1可能是改善老年认知功能的一个关键靶点。

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图二 在年轻海马中增加神经元的FTL1会促进与衰老相关的突触分子变化和认知障碍

为了评估模拟与年龄相关的神经元FTL1增加所产生的影响，作者采用了一种细胞类型特异性、病毒介导的过表达方法。将编码Ftl1或绿色荧光蛋白（GFP）的慢病毒载体感染到原代小鼠神经元中。

研究发现，过表达FTL1会损害神经元结构和突触功能。利用荧光传感器检测发现，FTL1过表达导致海马神经元内三价铁（Fe³⁺）水平升高，Fe³⁺/Fe²⁺比率增加，表明铁的氧化状态增强，即氧化铁积累增多。

进一步分析突触变化发现，FTL1过表达小鼠的海马中兴奋性突触（PSD95阳性）和抑制性突触数量均减少。蛋白水平也显示NMDA受体亚基NR2A、AMPA受体和突触素表达下降，这些变化与衰老相关的突触功能衰退特征一致。增加神经元FTL1足以引发海马区铁代谢异常和突触退化，模拟出类似大脑衰老的病理特征，提示FTL1在认知衰退中可能起驱动作用。

为了研究海马中神经元FTL1增加的功能影响，在病毒介导的神经元FTL1过表达后，评估了年轻小鼠的长时程增强（LTP）和认知功能。在海马脑片上进行细胞外电生理记录，发现过表达神经元FTL1的年轻动物CA1区的LTP水平低于对照组。通过新物体识别（NOR）和强迫交替Y迷宫行为范式评估海马依赖性记忆。在NOR和Y迷宫测试中，对照组年轻小鼠倾向于选择新物体和新臂，相对于熟悉条件表现出偏好。然而，神经元FTL1表达增加的年轻小鼠表现出认知障碍，没有表现出偏好。作为对照，使用旷场实验评估了一般健康状况，发现总体活动、总移动距离或在旷场中心停留时间方面没有差异，表明运动和焦虑功能正常。作者的功能数据表明，模拟与年龄相关的神经元FTL1增加会对突触可塑性和海马依赖性记忆产生负面影响。

图三 神经元FTL1增加对认知功能的促衰老作用部分通过改变代谢过程介导

为了揭示神经元FTL1增加对认知功能产生促衰老作用的潜在机制，分别对年轻小鼠过表达和年老小鼠敲低海马神经元FTL1后的神经元核进行RNA测序分析海马神经元的转录组。

作者发现，在过表达神经元FTL1的年轻小鼠中，有100个基因表达发生显著变化，而在海马FTL1被敲低的年老小鼠中，则有309个差异表达基因。识别出能量代谢通路和突触过程发生了改变。

为深入探究FTL1在大脑衰老中的作用，研究人员结合多种技术揭示了其影响认知的分子机制。通过单细胞核RNA测序发现，敲除神经元中的FTL1后，海马各类型神经元（如CA1、CA3、齿状回神经元）中与ATP生成、氧化磷酸化和NADH代谢相关的基因表达显著上调，表明FTL1缺失可增强线粒体能量代谢。整合多个测序数据集发现32个在FTL1过表达时下调、敲除时上调的基因，均富集于能量代谢通路。过表达FTL1会损害神经元ATP生成，而缺失FTL1则提升ATP产量。

进一步研究表明，FTL1增加导致海马神经元三价铁（Fe³⁺）积累，Fe³⁺/Fe²⁺比率升高，提示其参与调控铁的氧化状态，但不同于铁死亡中Fe³⁺/Fe²⁺下降的特征，表明FTL1的作用更偏向功能性代谢障碍而非细胞死亡。

在功能层面，FTL1过表达会缩短神经突长度、降低树突复杂性并减少突触数量，模拟出类似衰老的结构变化。而补充NADH（促进ATP合成的辅酶）可缓解这些结构和认知缺陷。在FTL1过表达的小鼠中，NADH处理恢复了其在新物体识别和Y迷宫中的记忆能力。

相反，在老年小鼠中抑制FTL1可逆转突触退化并改善认知功能。

综上，神经元FTL1随年龄升高通过扰乱铁代谢、损害线粒体功能和能量供应，驱动突触退化和认知衰退。增强代谢（如补充NADH）可抵消其负面影响。

总结

该研究发现，靶向脑内铁相关蛋白Ftl1可逆转老年小鼠的认知衰退，揭示了铁代谢紊乱通过损害线粒体功能导致突触和认知退化的关键机制。该研究不仅揭示了FTL1作为“促衰老因子”的新角色，也为延缓认知衰退及治疗神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）提供了潜在靶点。

文章来源

https://doi.org/10.1038/s43587-025-00940-z

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