Cancer Discovery | “先化疗再抗衰”可克服ecDNA驱动肿瘤耐药的狡猾机制

撰文| Qi

癌症治疗中的一个巨大挑战是肿瘤的耐药性。许多患者最初对治疗反应良好，但很快肿瘤会复发，甚至变得更加难以治愈。这种现象在高风险神经母细胞瘤中尤为常见，尤其是那些携带 MYCN 基因扩增的肿瘤。近年来，科学家发现了一种名为染色体外 DNA （ extrachromosomal DNA, ecDNA ）的特殊遗传物质，它可能是肿瘤快速适应治疗的关键。

ecDNA 在细胞分裂时随机分配，导致子细胞中致癌基因的拷贝数差异巨大。这种不公平分配使得肿瘤细胞群体高度异质性，部分细胞可能携带大量致癌基因（高拷贝数），而另一些则携带较少（低拷贝数） ， 高 MYCN 拷贝数的细胞增殖更快，而低拷贝数的细胞可能进入休眠或衰老状态，逃避化疗杀伤。 由于 ecDNA 不受染色体分离规则限制，可以迅速调整致癌基因的剂量， 以 适应治疗压力 ， 且 化疗通常靶向快速分裂的细胞，而 ecDNA 的动态变化让肿瘤保留 “ 幸存者细胞 ” ，最终导致复发【1-3】。最新研究发现，神经母细胞瘤中 MYCN 扩增主要依赖 ecDNA ，而非染色体上的均质染色区（ HSR ）【4】， 这种特性可能是其 “ 快速耐药 ” 的核心机制。

近日，来自德国柏林自由大学和柏林洪堡大学的Jan R.Dörr团队在Cancer Discovery杂志上发表了一篇题为Extrachromosomal DNA-Driven Oncogene Dosage Heterogeneity Promotes Rapid Adaptation to Therapy in MYCN-Amplified Cancers的文章，他们 通过整合单细胞测序、荧光原位杂交（ FISH ）和计算模型，揭示了ecDNA如何通过致癌基因剂量异质性驱动肿瘤的快速适应，简而言之，他们发现ecDNA拷贝数差异直接决定细胞命运，高拷贝细胞对化疗敏感，低拷贝细胞通过衰老逃逸，同时，肿瘤细胞存在动态调整机制，化疗后ecDNA拷贝数迅速下降，但残留的衰老细胞可恢复增殖并重建异质性，而联合化疗与抗衰老药物（如 navitoclax ）可清除耐药细胞，延缓复发。

该团队 首先分析了 191 例神经母细胞瘤样本（包括患者组织、 PDX 模型和细胞系），发现 ecDNA 肿瘤的 MYCN 拷贝数变异系数（ CV ）显著高于 HSR 肿瘤（ 65.2% vs. 49.2% ）。这表明 ecDNA 的随机分配导致了更严重的细胞内异质性。克隆形成实验进一步验证 了 高 ecDNA 拷贝数的细胞形成更大克隆，而低拷贝数细胞增殖缓慢。计算模型模拟 表明 这种差异源于拷贝数依赖性适应度 ， 即 细胞增殖优势与 MYCN 剂量直接相关。

ecDNA 如何影响治疗响应 呢 ？ 该团队发现在 高拷贝细胞 中， MYCN 过度激活 会 导致 DNA 复制压力，易被化疗（如阿霉素）诱导凋亡 ， 而 低拷贝细胞 中 MYCN 水平较低，更可能进入衰老状态，耐受治疗并成为复发 “ 种子 ” 。 通过对 56 例高风险神经母细胞瘤患者 的研究 发现 ， 化疗后肿瘤的 ecDNA 拷贝数显著降低，但复发时又恢复到治疗前水平 ， 解释了为何这类肿瘤 “ 先缩后长 ” 。 基于上述研究结果，他们 尝试 采用 “先化疗后抗衰老”的 治疗 策略 ， 也就是先用 阿霉素清除高拷贝数细胞 ， 再用 Navitoclax （ BCL-2 抑制剂）特异性杀死残留的衰老细胞 ， 这一策略 在 PDX 模型中 实施后 ，显著延缓了肿瘤复发，而单一治疗均无效。

综上， 这项 工作 揭示了 ecDNA 通过致癌基因剂量异质性驱动肿瘤耐药的完整链条 ， ecDNA 随机分配导致 MYCN 拷贝数差异 ， 而 化疗清除高拷贝细胞，但低拷贝细胞通过衰老存活 ， 这些幸存的 衰老细胞 会 恢复增殖并重建异质性。 因此，临床上可以 开发 ecDNA 特异性检测工具，用于预后评估 ， 同时 优化 “ 化疗 + 抗衰老 ” 联合方案，尤其针对 MYCN 扩增肿瘤。

https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-24-1738

制版人：十一

参考文献

1. Chapman OS, Luebeck J, Sridhar S, Wong IT-L, Dixit D, Wang S, et al. Circular extrachromosomal DNA promotes tumor heterogeneity in high-risk medulloblastoma.Nat Genet2023;55:2189 – 99.

2. Lange JT, Rose JC, Chen CY, Pichugin Y, Xie L, Tang J, et al. The evolutionary dynamics of extrachromosomal DNA in human cancers. Nat Genet 2022;54:1527 – 33. 3. Bei Y, Bram é L, Kirchner M, Fritsche-Guenther R, Kunz S, Bhattacharya A, et al. Passenger gene coamplifications create collateral therapeutic vulnerabilities in cancer.CancerDiscov2024;14:492 – 507.

4. Koche RP, Rodriguez- Fos E, Helmsauer K, Burkert M, MacArthur IC, Maag J, et al. Extrachromosomal circular DNA drives oncogenic genome remodeling in neuroblastoma.Nat Genet2020;52:29 – 34.

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