Nat Cell Biol | 吕万革/张弩合作绘制胶质瘤功能性增强子互作图谱，解析风险SNP驱动的促肿瘤机制

神经胶质瘤（Glioma） 是最具侵袭性的中枢神经系统肿瘤，五年生存率不足10%【1】。近年来，全基因组关联研究（GWAS）已发现多个与胶质瘤发生相关的单核苷酸多态性（SNP）【2】，但多数位于非编码区，其具体致病机制仍未解明。传统观点通常将非编码区的SNP与邻近基因直接联系，但这一模型难以解释这些SNP如何通过远程调控驱动致癌基因的表达。随着三维基因组学的发展，研究人员发现基因在细胞核内的空间构象可能为解读这一谜题提供新思路【3-5】。通过三维基因组的空间折叠，远距离的非编码SNP有可能跨越线性基因组距离，直接影响关键致癌基因的活性。

2025年8月19日，中山大学附属第一医院吕万革教授团队联合张弩教授 团队 在Nature Cell Biology发表题为Systematic decoding of functional enhancer connectomes and risk variants in human glioma的研究论文。研究整合高通量CRISPR干扰（CRISPRi）筛选与H3K27ac HiChIP三维基因组图谱，系统绘制胶质瘤特异的增强子互作网络（enhancer connectome），阐明非编码风险变异如何通过重塑增强子连接组驱动肿瘤发生与进展。

团队基于胶质瘤H3K27ac信号（增强子相关的组蛋白修饰），设计并构建了CRISPRi筛选文库，在大规模功能筛选中鉴定出促肿瘤增强子。随后，团队应用H3K27ac HiChIP技术绘制了胶质瘤的增强子互作图谱，揭示这些增强子在三维基因组空间中的远程调控网络。通过整合筛选结果与互作信息，将促肿瘤增强子与其远端靶基因精确配对，系统性鉴定潜在的促肿瘤基因。

作者系统评估已报道的胶质瘤风险SNP，发现 大部分 位点落在增强子上，并在荧光素酶实验中显示多数风险等位基因具有更强的增强子活性，提示这些变异可能通过增强子—启动子互作上调致癌通路。 研究 以rs2297440为关键案例作深入机制解析：该位点所在的1.3 kb增强子处于 RTEL1 基因内含子内，但其 促肿瘤 功能并不通过RTEL1实现；相反，它通过三维染色质与 SOX18 互作 ，驱动 SOX18 表达并促进肿瘤生长。敲除该增强子显著抑制 肿瘤生长 ；将rs2297440由风险等位基因C/C单碱基编辑为非风险等位基因T/T，同样降低 增强子互作 频率与细胞增殖能力。进一步的实验显示，转录因子MEIS1对rs2297440风险等位基因（C）具选择性结合偏好，且MEIS1上调可显著提升 SOX18 转录水平， 进一步提示 “ rs2297440–MEIS1–SOX18 ” 这一 致癌调控轴。

本研究为理解增强子连接组在胶质瘤进展中的作用提供了资源，揭示了非编码基因变异与其靶基因之间的关系，凸显了增强子在促肿瘤进展的重要作用，为精准治疗提供了潜在靶点。

中山大学附属第一医院 吕万革 教授 、张弩 教授和 苏光松 副 教授为 该论文 的通讯作者 ， 中山大学附属第一医院 博士后毕进方、莫伟鹏、南开大学 已毕业博士生 刘满为 该论文共同第一作者 。

https://www.nature.com/articles/s41556-025-01737-3

制版人： 十一

参考文献

1. Chaligne, R. et al. Epigenetic encoding, heritability and plasticity of glioma transcriptional cell states.Nat. Genet.53 , 1469–1479 (2021).

2. Melin, B. S. et al. Genome-wide association study of glioma subtypes identifies specific differences in genetic susceptibility to glioblastoma and non-glioblastoma tumors.Nat. Genet.49 , 789–794 (2017).

3. van Steensel, B. & Furlong, E. E. M. The role of transcription in shaping the spatial organization of the genome.Nat. Rev. Mol. Cell Biol.20, 327–337 (2019).

4. Schoenfelder, S. & Fraser, P. Long-range enhancer-promoter contacts in gene expression control.Nat. Rev. Genet.20 , 437–455 (2019).

5. Stadhouders, R., Filion, G. J. & Graf, T. Transcription factors and 3D genome conformation in cell-fate decisions.Nature569 , 345–354 (2019).

学术合作组织

（*排名不分先后）

战略合作伙伴

（*排名不分先后）

转载须知

【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

近期直播推荐

点击主页推荐活动

关注更多最新活动！