肺凡案例 | 警报拉响！靶向耐药后NSCLC“叛变”成更凶险的SCLC，医生如何出手？

前言

肺腺癌的常见突变类型包括EGFR、ALK重排和ROS1融合。EGFR突变在亚洲非小细胞肺癌（NSCLC）患者中占30-40%，在欧美患者中占10-20%。靶向治疗可延长患者生存期，但耐药不可避免，其中NSCLC转化为小细胞肺癌（SCLC）是耐药机制之一。约4%-14%的EGFR突变NSCLC患者会发生SCLC转化，但其机制和标志物变化尚不明确，治疗方案也缺乏研究。本文报道一例EGFR驱动肺腺癌部分转化为SCLC的病例，为预测因素、机制及治疗策略提供参考。

患者基本信息

患者女性，33岁。2020年9月4日因“活动后胸闷、气短”就诊。无吸烟饮酒史，无特殊家族史。

胸部高分辨率CT提示左下叶基段肿块阴影，伴左肺散在小结节。

胸部CT：左下叶基段有肿块阴影

心包积液和胸腔积液涂片均检出腺癌细胞，支气管镜病理为左下叶基底段腺癌，4R组淋巴结穿刺见转移性腺癌。

心包积液涂片中发现恶性肿瘤细胞，免疫组化（钙蛋白间皮+、NapsinA+、CEA（Mono）+、TTF-1+、CK7+、WT1间皮+、P63-、ALK-肺+/-、ALK-肺-NC-、EMA+、ER-、PR-、CDX2-、PAX-8-、GATA-3-）显示肺腺癌

（苏木精和伊红染色，200 倍放大倍率）

胸水涂片中发现恶性肿瘤细胞

（苏木精和伊红染色，200倍放大倍率）

支气管镜病理显示左下叶基段腺癌，免疫组化结果为ALK-Lung-、ALK-Lung-NC-

（苏木精和伊红染色，100倍放大）

基因检测示EGFR外显子19突变和TP53突变。

临床诊断为：左肺腺癌（T3N3M1a IVA期，EGFR ex19del+，TP53+）。

治疗经过

一线治疗方案为埃克替尼联合培美曲塞和奈达铂。2021年2月1日疗效评估为疾病稳定（SD），随后埃克替尼和培美曲塞维持治疗13次，续以埃克替尼单药靶向治疗。

2022年4月14日，脑MRI发现右额叶及基底节转移灶，改用奥希替尼靶向治疗，并行SBRT放疗（32.5Gy/5F）5次。2023年1月6日，脑转移灶增大，加用贝伐珠单抗5次。

2022年4月14日脑MRI示右额叶和基底神经节增强，考虑转移可能性

2023年1月6日脑MRI示右额叶增强病灶较前片（2022年11月9日）增大

2023年7月14日，胸部CT显示左肺下叶病灶增大，神经元特异性烯醇化酶（NSE）和鳞癌相关抗原升高。

2023年7月14日胸部CT示左下叶基段肺癌，较前片（2023年6月7日）明显增大

肺穿刺活检病理为小细胞SCLC，基因检测仍为EGFR阳性。

肺穿刺活检病理显示低分化肺癌，免疫组化染色（CK（AE1/AE3）+、TTF1（8G7G3/1）-、P40-、CK5/6-、Syn+、CgA+、CD56+、INSM1+、CK20-、Ki-67 90%）与SCLC一致

（苏木精和伊红染色，400倍放大倍率）

诊断更新为：左肺SCLC（rT3N3Mx，EGFR+）和左肺腺癌（T3N3M1a IVA期，EGFR ex19del+，TP53+，TP53突变，胸膜、心包及脑转移）。治疗方案调整为EP方案（顺铂+依托泊苷）化疗。

2023年9月1日，患者出现胸闷胸痛，超声示大量心包积液，行心包穿刺引流，心包积液涂片发现腺癌细胞。胸部CT显示左肺下叶病灶缩小。

心包积液涂片中发现腺癌细胞

（苏木精和伊红染色，100倍放大）

2023年9月1日胸部CT示与阻塞性炎症相关的左下叶肺癌，与前片（2023年7月14日）相比缩小

9月7日，患者突发精神症状（嗜睡、谵妄），考虑脑转移进展。由于预后较差，患者选择自动出院，最终因多发肿瘤转移和严重并发症死亡。

患者治疗时间线

本病例报道了EGFR驱动肺腺癌部分转化为SCLC的现象。在转化后的心包积液涂片中仍可观察到腺癌细胞，提示原始癌型与转化癌型共存。由于患者出院后因多发性肿瘤转移和严重并发症死亡，研究者未能对原发癌灶进行多部位活检以确认原发肿瘤中是否存在两种病理类型。目前关于NSCLC转化为SCLC的机制有两种假说：

1

谱系可塑性假说：

II型肺泡细胞具有分化为腺癌和SCLC的能力，在TKI治疗的选择压力下，EGFR突变腺癌可能重新分化为SCLC。有研究表明，原始NSCLC病变和转化后的SCLC均检测到EGFR突变，而这种基因突变在原发SCLC中非常罕见。

2

克隆选择假说：

SCLC和NSCLC在原发性肿瘤中共存，治疗后NSCLC细胞减少，SCLC成分占主导，表现为SCLC转化。

本病例中，全外显子测序显示，转化后的SCLC与原发腺癌具有共同克隆起源（共享TP53/RB1突变）。但SCLC转化的中位时间为19个月，克隆选择假说难以解释为何SCLC克隆能在患者长期响应EGFR-TKI期间缓慢进展。此外，本病例中腺癌与SCLC成分的共存现象挑战了克隆选择模型预期的互斥性。而转化后SCLC保留EGFR突变及普遍的RB1/TP53失活更支持谱系可塑性假说。患者对TKI的持续响应（13个周期）也与快速克隆扩增的特征不符。因此，同源转化机制可能更为可信。未来研究应整合多区域测序以解决空间异质性并验证可塑性机制。

研究显示，RB1和TP53蛋白表达的缺失是SCLC转化的关键分子机制。RB1作为细胞周期调控的抑癌基因，其缺失可解除G1/S期检查点的限制；TP53突变则导致基因组不稳定性。当EGFR、RB1和TP53同时突变时，SCLC转化的相对风险增加43倍。在EGFR突变、ROS1融合或ALK重排的肺腺癌中，RB1/TP53失活已被确认为SCLC转化的标志物。

临床监测方面，血清神经元特异性烯醇化酶（NSE）、胃泌素释放肽前体（pro-GRP）的快速升高及疾病分期可作为预测转化风险的指标。建议对EGFR突变腺癌常规检测RB1/TP53状态以识别高风险患者。

SCLC转化后患者进展迅速，预后较差。本病例中，转化后中位生存期仅为2个月。目前国内外尚缺乏转化后治疗方案的前瞻性研究，临床多采用SCLC标准化疗方案（如EP方案），但疗效有限（中位PFS为3.4个月），且对免疫检查点抑制剂无响应。本病例中心包积液发现腺癌细胞的现象提示，转化患者可能同时存在多个活性克隆，因此需关注腺癌与SCLC的联合治疗策略。有研究表明，细胞毒化疗联合EGFR-TKI可提高缓解率和PFS，故除SCLC治疗外，还应针对原发肺癌类型进行干预。本病例为EGFR-TKI联合EP方案治疗转化型SCLC提供了临床依据，但最佳治疗模式仍需进一步探索。

参考文献：

Lu Y, Fang D, Guo J, Huang H. Partial transformation from non-small cell lung cancer to small cell lung cancer: a case report and literatures review. Front Oncol. 2025 Mar 11;15:1441182. doi: 10.3389/fonc.2025.1441182. PMID: 40134592; PMCID: PMC11933710.

编辑：Squid

排版：Squid

执行：Faline

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