Nature | 肿瘤克隆拷贝数多样性与生存密切相关

撰文 | 楚雨荨

基因组不稳定性是癌症发生和发展的一个关键驱动因素，基因组不稳定性包括突变（mutational processes）和染色体不稳定性（chromosomal instability，CIN），前者导致单核苷酸变异（single nucleotide variants，SNVs），后者则导致体细胞拷贝数变异（somatic copy number alterations，SCNAs）。基于SNV或SCNA的多种基因组不稳定相关的指标与不良预后有关【1,2】。然而，目前关于肿瘤进化、基因组不稳定性和肿瘤克隆多样性的相关工作仅单独聚焦于SNV或SCNA的层面【3,4】，具有侵袭性的肿瘤克隆潜在基因组特征以及SNV和SCNA多样性之间的相互作用仍不清楚。

近日，来自英国伦敦大学学院癌症研究所Nicholas McGranahan和Simone Zaccaria团队在Nature杂志上发表了文章Clone copy number diversity is linked to survival in lung cancer，开发了ALPACA，一种从大批量DNA测序样本中推断肿瘤单克隆特异性拷贝数的算法，以SNV克隆结构和肿瘤系统发育为“支架”（scaffold）引导（guide）SCNA演化的推断，为深入了解肺癌基因组不稳定性的过程以及如何导致转移和不良预后提供了新的视角。

在肿瘤发展过程中，SNV和SCNA同时在癌细胞中积累从而推动克隆进化。然而，从批量DNA测序数据中准确估计克隆特异性拷贝数具有一定的挑战性。研究者们开发了一种名为拷贝数变异的等位基因特异性系统发育分析（allele-specific phylogenetic analysis of copy number alterations，ALPACA) 的算法，通过从批量多样本肿瘤测序数据中使用SNV频率重建系统发育树以推断SNV和SCNA的共同演化，其对肿瘤SCNA进化模拟评估的准确性优于现有的算法（HATCHet2，MEDICC2等），在肾癌、结直肠癌在内的多种癌症类型中具有普适性。

ALPACA需要基于现有的肿瘤系统发育分析方法可获得的3个输入：1.肿瘤克隆树（a tumour clone tree）；2.每个样本中的克隆比例（clone proportions）；3.等位基因特异性分数拷贝数估计值（allele-specific fractional copy number estimates）。ALPACA可输出包含SNV和SCNA的肿瘤进化史并且推断现存肿瘤克隆和已灭绝克隆的拷贝数，能够探索SCNA的演化和时间。ALPACA将复杂的拷贝数反卷积问题简化为一个更容易的线性优化问题，使该算法可应用于分析大型队列。

研究者们将ALPACA应用于一个大型的非小细胞肺癌（NSCLC）队列（TRACERx421），包括421名未经治疗、前瞻性招募的NSCLC患者，总共有395个原发肿瘤和126个配对的原发-转移肿瘤。ALPACA提供的克隆特异性解析揭示了转移过程的新见解：例如，ALPACA推断发生在原发肿瘤克隆2中持续的杂合性缺失（LOH）影响13q12.12–13q14.3（包含BRCA2、PDS5B和RB1），这一事件发生在复发转移病灶播种之前。除此之外，ALPACA为识别亚克隆扩增提供了更高的分辨率。

研究者们进一步利用ALPACA将SCNA映射到给癌症系统发育树上，探究NSCLC中驱动基因改变的相对进化顺序，在量化了特定基因变异之间祖先-后代关系的出现频率的基础上，利用Bradley-Terry模型来推断这些变异发生的相对时间顺序。为了探索与转移相关的SCNA模式, 研究者们根据转移的转化状态（metastatic transition）将克隆分为以下几类：MRCA (most recent common ancestor)、共享（shared）、播种（seeding）、原发特异性（primary specific）和转移特异性（metastasis specific），并计算每个分支等位基因特异性拷贝数变化的指标，包括每段变化和区间事件总数。研究者们目的是比较播种转移（seed metastasis）的原发肿瘤亚克隆与未播种转移的亚克隆中，携带SCNA事件的克隆比例，结果发现对于大多数基因组位点，播种克隆比非播种克隆携带更高比例的SCNA：转移播种克隆的CIN水平高于未播种转移的原发克隆，克隆中发生的拷贝数事件数量与其播种方式（单克隆与多克隆）以及复发病灶的解剖位置（胸外与胸内）之间存在相关性，并且克隆拷贝数多样性与肺癌生存率之间存在关联。在分析复发相关的拷贝数变化模式时，发现CCND1和MYC的扩增在转移播种之前的亚克隆树路径中富集，这些基因位点的扩增先前已被确定为在转移样本中受到正向选择。然而， ALPACA获得的克隆水平拷贝数表明，这些扩增发生在原发肿瘤克隆中，早于转移播种，并且比非转移亚克隆更频繁，与既往研究结果一致。在转移播种之前的进化路径中，抑制肿瘤相关基因中的LOH富集，表明在具有转移潜力的原发肿瘤亚克隆中发生了拷贝数选择。

综上，这项研究开发了一种名为ALPACA的算法，适用于从批量DNA测序数据中高效、准确地推断SNV 和 SCNA 在克隆分辨率上的联合演化，不仅加深了克隆水平SCNA演化的理解，并阐明了SCNA 作为 NSCLC 肿瘤演化为更具侵略性转移表型过程中的重要性。

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09398-w

制版人： 十一

参考文献

1. Greaves, M. & Maley, C. C. Clonal evolution in cancer.Nature481, 306–313 (2012).

2. Maley, C. C. et al. Genetic clonal diversity predicts progression to esophageal adenocarcinoma. Nat. Genet. 38, 468–473 (2006).

3. Zaccaria, S. & Raphael, B. J. Accurate quantification of copy-number aberrations and whole-genome duplications in multi-sample tumor sequencing data. Nat. Commun. 11, 4301 (2020).

4. Myers, M. A. etal. HATCHet2: clone- and haplotype-specific copy number inference from bulk tumor sequencing data. Genome Biol. 25, 130 (2024).

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