武汉大学李姝/舒红兵再取新进展

细胞免疫球蛋白黏蛋白家族成员1（TIM-1，又称HAVCR1/KIM-1）是一种跨膜糖蛋白，据报道可作为多种黄病毒（包括寨卡病毒）的进入受体。TIM-1的翻译后调控及其对寨卡病毒感染的影响尚不清楚。

2025年8月15日，武汉大学李姝和舒红兵共同通讯在Cell & Molecular Immunology在线发表题为“The membrane-associated ubiquitin ligases MARCH2 and MARCH3 target TIM-1 to limit Zika virus infection”的研究论文。该研究确定了膜相关环CH型指状蛋白（MARCH）E3泛素连接酶家族成员MARCH2和MARCH3在生理条件下是TIM-1的关键负调控因子。

MARCH2和MARCH3与TIM-1结合，并分别介导其在K338和K346位点的K48连锁多泛素化，从而导致随后的蛋白酶体降解。虽然MARCH2或MARCH3的缺失会轻微增加TIM-1水平并增强寨卡病毒的传染性，但MARCH2/3的双敲除会产生更显著的影响。 MARCH2/3 双敲除可增强寨卡病毒在野生型细胞中的感染性，但不会增强TIM-1敲除细胞中的感染性；将TIM-1K338R/K346R基因重建到TIM-1缺陷型细胞中，可使寨卡病毒的感染性增强，且程度高于重建野生型TIM-1的程度。敲除MARCH2或MARCH3基因可增强寨卡病毒在小鼠中的感染性和致病性，而双敲除MARCH2/3基因则效果更显著。这些结果表明，MARCH2和MARCH3靶向TIM-1进行K48连接的多泛素化和蛋白酶体降解，从而作为冗余的宿主限制因子，限制寨卡病毒的感染和致病性。

寨卡病毒（ZIKV）是一种有包膜、不分节段的单链正义RNA病毒，属于黄病毒属。该属还包括几种重要的人类病原体，例如登革热病毒、西尼罗河病毒、日本脑炎病毒和黄热病病毒。寨卡病毒主要通过蚊子传播，由于其快速的流行病蔓延能力以及在妊娠期间感染会导致先天性畸形，已成为全球重大健康威胁。目前，尚无已获批准的疫苗或特效抗病毒疗法，这限制了寨卡病毒感染的治疗选择。因此，寨卡病毒一直被世界卫生组织（WHO）列为公共卫生紧急事件的研发重点。

T细胞免疫球蛋白黏蛋白家族成员-1（TIM-1，也称为HAVCR1/KIM-1）是一种跨膜糖蛋白，属于T细胞免疫球蛋白和黏蛋白结构域家族。从结构上讲，TIM-1 包括免疫球蛋白可变区 Ig 样 (Ig V) 结构域、粘蛋白结构域、跨膜结构域和胞质结构域。人类 TIM-1 主要在免疫细胞类型中表达，在细胞增殖和凋亡小体的吞噬中发挥作用。TIM-1 在肾脏中表达，在受损的肾小管中上调。最近的研究表明，TIM-1 可以作为 B 细胞免疫检查点发挥抗肿瘤作用。重要的是，TIM-1 已被确定为几种病毒的受体或辅助因子，包括寨卡病毒、扎伊尔埃博拉病毒和甲型肝炎病毒。研究表明，滋养细胞中 TIM-1 的缺乏会限制寨卡病毒的母胎传播，并减轻寨卡病毒引起的胎盘和胎儿畸形。 TIM-1 缺乏可降低寨卡病毒的神经侵袭，凸显其在预防脑部感染中的作用。这些研究表明，针对寨卡病毒-TIM-1 相互作用代表了一种有前途的临床治疗策略，可用于预防围产期寨卡病毒传播和相关的先天性异常。最近的研究表明，TIM 家族蛋白通过与病毒相关磷脂酰丝氨酸 (PS) 相互作用促进各种病毒的进入，强调了 TIM 蛋白在病毒感染中发挥的更广泛作用。尽管已有充分证据表明 TIM-1 在各种生理过程中发挥重要作用，并作为多种病毒的受体或辅助因子，但它是否以及如何受到调控仍不清楚。

膜相关环CH型指状蛋白（MARCH）是E3泛素连接酶的一个亚家族，除MARCH7和MARCH10外，其余9个家族成员均至少有一个跨膜结构域，位于细胞质膜或细胞器膜上。近期研究发现，MARCH7和MARCH10通过靶向特异性免疫受体、细胞器和信号分子，在调节免疫反应中起着重要作用。例如，研究表明MARCH3和MARCH8分别特异性靶向IL-1受体I和IL-1受体相关蛋白进行多泛素化和降解，从而负向调控IL-1引发的炎症反应；MARCH3通过靶向IL-6受体抑制结肠炎相关致癌作用；MARCH2和MARCH3可重复下调IL-5Rα，抑制IL-5诱导的嗜酸性气道炎症。最近有研究表明，PD-L1/PD1轴的激活会诱导MARCH5，MARCH5靶向共同的γ链（γc）进行K27连接的多泛素化和溶酶体降解，从而抑制γc家族细胞因子对T细胞的激活。此外，MARCH2已被证实是病毒感染的关键因子，尤其能够以T细胞特异性方式抑制HIV-1感染。

在本研究中，作者鉴定出MARCH2和MARCH3，这两个密切相关的MARCH蛋白构成了MARCH E3泛素连接酶家族的一个亚家族，它们靶向TIM-1进行K48连接的多泛素化和蛋白酶体降解。作者进一步表明，MARCH2和MARCH3通过靶向TIM-1以冗余的方式负向调控寨卡病毒的传染性。体内实验表明，敲除MARCH2/3可增强小鼠寨卡病毒的传染性和致病性。作者的研究表明，MARCH2 和 MARCH3 在生理条件下组成性地靶向 TIM-1 进行多泛素化和降解，并充当冗余宿主限制因子来抑制 ZIKV 感染和发病机制。

图1MARCH2 和 MARCH3 下调 TIM-1 水平（图源自Cell & Molecular Immunology）

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41423-025-01334-2