Cancer Cell：卞修武/陈图南/冯华/李飞/王玉海等揭示长距离神经信号促进致命脑肿瘤进展的新机制

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

胶质母细胞瘤（GBM）是最具侵袭性的原发性脑肿瘤，其形成受融入神经网络的影响。尽管谷氨酸能输入与肿瘤进展有关，但神经元-神经胶质瘤连接组的更广泛结构和功能，目前仍不清楚。

2025 年 8 月 18 日，陆军军医大学西南医院卞修武院士、陈图南副教授、冯华教授、李飞教授、联勤保障部队第904医院王玉海教授作为共同通讯作者（杨阳、杨川艳、陈雪竹为共同第一作者），在 Cell 子刊Cancer Cell上发表了题为：Long-range cholinergic input promotes glioblastoma progression 的研究论文。

该研究绘制了神经元-胶质瘤细胞全脑连接图谱，首次在环路层面系统揭示了远距离胆碱能神经元调控对胶质母细胞瘤（GBM）进展的影响，以及不同神经递质对 GBM 进展的作用与机制，发现抗胆碱能药物东莨菪碱能够抑制 GBM 的生长，乙酰胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐则会使病情加重，为“癌症神经科学”（Cancer Neuroscience）提供了新的认识和研究方向。

胶质母细胞瘤（GBM）是最致命的原发性脑肿瘤，也是中枢神经系统（CNS）癌症相关死亡的主要原因。与许多其他恶性肿瘤不同，神经胶质瘤的浸润主要局限于中枢神经系统，这凸显了肿瘤微环境在神经胶质瘤存活和进展中的重要性。新的研究证据表明，神经胶质瘤细胞并非只是被动的存在者，而是神经回路中的积极参与者，它们与神经元之间存在复杂的相互作用，从而促进肿瘤的生长。

神经元活动已被证实可通过释放神经连接蛋白-3（NLGN3）、脑源性神经营养因子（BDFN）、胰岛素样生长因子-1（IGF-1）以及轴突导向蛋白 SEMA4F 来驱动神经胶质瘤的发生和侵袭。尽管最初认为神经元与神经胶质瘤之间的相互作用仅依赖于旁分泌因子介导的信号转导，但近期的研究揭示，通过局部谷氨酸能神经元-神经胶质瘤突触进行的直接电化学信号转导，对胶质母细胞瘤的起始、生长和侵袭有着积极的促进作用。

然而，神经元与神经胶质瘤之间更广泛的连接架构，尤其是来自长距离回路和多种神经递质系统的连接，仍不明确。

在神经发育过程中，多种神经递质系统调控神经元的增殖和分化。值得注意的是，胶质母细胞瘤细胞表达多种神经递质受体，这表明它们可能直接融入神经调控网络，利用神经递质信号转导来利用中枢神经系统环境促进肿瘤进展。

在这项最新研究中，研究团队利用单突触狂犬病毒示踪技术，研究团队绘制了胶质母细胞瘤患者的 GBM 细胞移植到小鼠不同脑区的全脑神经输入图谱，并揭示了一种一致的组织逻辑：局部输入主要为谷氨酸能，而长距离连接则表现出多样化的神经递质特征，其中基底前脑胆碱能投射在不同部位均作为保守的输入出现。

从功能上来说，突触前乙酰胆碱的释放通过毒蕈碱受体 CHRM3 以回路特异性的方式促进 GBM 的进展。从机制上来说，谷氨酸能和胆碱能信号汇聚以增强神经胶质瘤的钙瞬变，但在时间转录控制方面则有所不同，同时阻断这两种信号会产生累加的抗肿瘤效果。从治疗角度来看，抗胆碱能药物东莨菪碱能抑制神经胶质瘤的生长，而乙酰胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐则会使病情加重。

这些发现揭示了神经元与神经胶质瘤之间连接的复杂性，突显了长距离神经调控通路作为胶质母细胞瘤（GBM）有前景的治疗靶点。

该研究的核心发现：

• 胶质母细胞瘤通过局部和长距离输入整合到神经回路中；

• 长程胆碱能神经元-神经胶质瘤连接在区域上是保守的；

• CHRM3 依赖性乙酰胆碱信号转导促进回路特异性胶质母细胞瘤生长；

• 双重阻断乙酰胆碱和谷氨酸通路产生累加的抗肿瘤效应。

论文链接：

https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(25)00330-7