CD8：结构、功能和免疫调节

前言：CD4和CD8是TCR的共受体，它们与TCR一起和MHC配体结合。其中，CD4在辅助T细胞表面表达，而CD8在细胞毒和抑制T细胞表面表达。

从分子层面看，CD4和CD8分别与MHC-II和I分子近膜端结合，TCR则结合MHC-II和I分子的远膜端。

这一篇我们聊聊CD8分子的结构和功能。

共受体CD8是一种二聚体受体，由两不同的亚基CD8α和β组成三种亚型：CD8αα同二聚体、CD8ββ同二聚体和CD8αβ异二聚体。

CD8αα和CD8αβ在结构上相似，但在功能上不同；CD8ββ的结构和生物功能目前存在争议。

CD8αβ主要表达在幼稚细胞毒T细胞、成熟细胞毒T细胞、记忆T细胞、自然杀伤T细胞、黏膜相关不变T细胞和γδ T细胞表面。

CD8αα主要表达在上皮内T细胞、胸腺细胞、常规细胞毒T细胞、γδ T细胞、记忆T细胞、自然杀伤T细胞、粘膜相关不变T细胞和树突细胞表面。

1、CD8的分子结构

CD8α和β链中分别有24和21个完全保守的残基，这些保守位点对维持CD8的结构和功能具有重要的作用。

在胞外结构中的Cys残基可以形成分子内二硫键，稳定CD8α和CD8β的Ig样折叠。铰链和跨膜结构中的Cys保守残基，通过形成分子间二硫键，稳定CD8αα和CD8αβ二聚体。

此外，与MHC-I和Lck相互作用的几个残基、与跨膜结构定位和脂质膜相互作用的几个残基均是保守的。

CD8αβ和CD8αα胞外的N端球状结构域非常相似：由11条β链和六个主要环组成Ig样折叠。

同时它们用相似的结合模式与经典和非经典MHC-I 分子作用，并表现出相似的亲和力。

2、结构和功能

CD8的胞外域（CD8α氨基酸22-135和CD8β的22-138）负责和MHC-I及相关分子结合，促进pMHC-TCR 复合物稳定。

CD8铰链区（CD8α氨基酸136-182和CD8β氨基酸139-170）负责连接N端球状结构和跨膜结构，在跨膜和胞外域通讯中发挥关键作用，最终影响CD8/MHC-I结合并通过Lck将信号传递到CD3的ITAMS。

CD8α和β铰链序列都富含脯氨酸、苏氨酸和丝氨酸氨基酸，但在一级序列、物理长度和糖基化模式上有所不同。

跨膜结构域（CD8α氨基酸183-203和CD8β氨基酸171-11）在胞内运输到细胞表面及CD8同二聚体和异二聚体的组装中起关键作用。

在跨膜结构域中包含一个近膜端Cys残基，形成分子间二硫键以稳定CD8αα和CD8αβ二聚体。

CD8胞内区（CD8α氨基酸204-235和CD8β氨基酸192-210）在CD8作为的功能中起到重要作用：它有助于将CD8定位到含膜脂筏，同时将Lck和LAT募集到免疫突触以促进TCR信号。

由于这些重要特征，CD8胞质尾有助于胸腺选择和免疫细胞成熟。

CD8α和CD8β都在胞质尾被棕榈酰化（在Cys残基处共价加成棕榈酸），这促进了CD8掺入免疫突触中富集的脂筏。

CD8β含有比CD8α更多的棕榈酰化位点，这可能导致脂筏中CD8αα同二聚体和CD8αβ异二聚体定位的差异，从而改变信号传导效率。

CD8α（而非CD8β）的胞质尾包含Lck结合所需的近膜端CxC基序。因此原则上，CD8αα和CD8αβ可分别与两个和一个Lck分子结合。

虽然CD8β不含Lck结合的CxC基序，但CD8β是Lck与CD8α结合和活性所必需，这可能由于其棕榈酰化位点的作用和细胞膜募集。

CD8αα和CD8αβ的共受体功能有很大不同，这可能与MHC、Lck或LAT 相互作用的差异有关。

3、信号转导

CD8与MHC-I的结合，起到稳定TCR-pMHC-I复合物的作用。

但高亲和力TCR-pMHC-I（KD < 10 μM）可不需CD8就能导致T细胞的激活，低到中等亲和力TCR-pMHC-I（KD > 30 μM）需要CD8的辅助来稳定TCR-pMHC-I复合物以增强识别稳定性、灵敏度和特异性。

随后，CD8的胞质尾和淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶Lck结合并募集到TCR/CD3复合物中。

在这里，Lck磷酸化位于CD3γ、CD3δ、CD3ε和CD3ζ亚基胞质尾的免疫受体酪氨酸激活基序（ITAM），帮助启动TCR信号传导。

磷酸化的ITAM充当另一激酶ZAP-70的对接位点，ZAP-70磷酸化下游信号蛋白，用于激活T细胞（LAT）和SLP-76的接头，最终导致细胞因子、颗粒酶和穿孔素向靶细胞释放。

4、生物学功能

CD8，作为细胞共受体，主要作用是充当免疫反应共刺激剂，偶尔充当共抑制因子。，有助于抗原识别、免疫细胞成熟和免疫细胞信号传导。

除在CD8+细胞毒T细胞信号传导中的经典作用外，CD8还显示出对T细胞发育/成熟、T细胞分化、各种非常规免疫细胞亚群中的免疫反应以及与B细胞介导的反应的串扰的贡献。