上海
撰文|阿童木
T细胞是机体抵御病原体感染和清除肿瘤细胞的关键免疫细胞。其中，效应性T细胞（Teff）的生成与功能依赖代谢重编程，以满足其快速增殖、细胞因子分泌及细胞毒活性所需的能量与合成底物【1】。在这一过程中，葡萄糖代谢尤为重要。T细胞活化时显著上调葡萄糖转运蛋白，增强葡萄糖摄取，既为细胞提供ATP，也作为碳源支撑核苷酸与脂质等合成。糖酵解受阻或葡萄糖供应受限均会严重损害T细胞的增殖与功能【2】。
在体外条件下，活化T细胞以有氧糖酵解（Warburg效应）为主，将葡萄糖转化为乳酸【3】。然而体内环境下，CD8⁺ T细胞更倾向于增强氧化磷酸化（OXPHOS），乳酸生成相对减少，提示其可能使用脂肪酸、氨基酸等非葡萄糖碳源驱动三羧酸（TCA）循环与能量代谢。在此背景下，葡萄糖更多地用于支持细胞构建和信号调控等合成过程，而非完全用于燃料氧化【4】。尽管上述研究揭示了CD8⁺ T细胞在不同环境下对葡萄糖代谢的动态适应能力，但目前尚不清楚在生理条件下，哪些具体的葡萄糖代谢路径对效应T细胞的功能维持至关重要。
2025年8月5日，美国范安德尔研究所（Van Andel Institute）Russell G. Jones 实验室等合作在
Cell Metabolism杂志发表了题为
Glucose-dependent glycosphingolipid biosynthesis fuels CD8+ T cell function and tumor control的研究文章， 系统阐明了 糖鞘脂（glycosphingolipid,GSL）生物合成是体内CD8 ⁺ Teff细胞中葡萄糖代谢的主要去路之一。该代谢路径通过维持脂筏结构促进TCR信号转导，进而支持细胞扩增、细胞毒蛋白表达与抗肿瘤免疫。研究还发现，抑制GSL合成关键酶（UGP2、GALE、UGCG）会显著削弱CD8 ⁺ T细胞在体内的扩增和功能，而不会影响其能量代谢。
通过稳定同位素13C-glucose体内追踪，研究发现CD8⁺ Teff细胞将葡萄糖高效转化为核苷酸糖UDP-glucose（UDP-Glc）和UDP-N-acetylglucosamine（UDP-GlcNAc）。UDP-Glc的合成在Lm-OVA （表达卵清蛋白的减毒李斯特菌）感染3天后（3 dpi）达到高峰，15分钟内即可完成超过一半标记，30分钟内几乎完全标记，其丰度为初始T细胞（Tn）的6倍，显示出其作为合成底物的重要性。进一步的代谢示踪表明，UDP-Glc的生成依赖糖酵解、戊糖磷酸途径和TCA循环等多重代谢路径，并广泛存在于小鼠和人类CD8⁺ T细胞中，提示UDP-Glc生物合成是CD8+ Teff细胞葡萄糖代谢的主要途径。
UDP-Glc的生物合成由UDP-Glc焦磷酸化酶2催化，通过构建Ugp2缺失小鼠模型和体外shRNA干预，作者证实UGP2对CD8⁺ T细胞的体内扩增至关重要。尽管Ugp2敲除并不显著影响细胞激活或存活，其缺失会显著减少感染后CD8⁺ Teff细胞的扩增和竞争能力，而T细胞因子分泌和分化能力基本保留。
为了进一步阐明UDP-Glc的代谢去路，作者检测了糖原、UDP-Gal、N-聚糖及GSL等多个下游方向。尽管UGP2缺失导致糖原减少，但考虑到糖原对记忆T细胞更为关键，研究将焦点聚于UDP-Gal和GSL合成。代谢组学和糖谱分析显示，UGP2缺失显著削弱UDP-Gal生成，损害N-聚糖延伸并重塑糖被结构。同时，脂质组学结果表明，UGP2缺失细胞中GSL（如HexCer和GA1神经节苷脂）合成受阻，伴随神经酰胺和鞘磷脂堆积，提示脂类代谢的重塑。值得注意的是，ATP、柠檬酸等能量代谢产物未受影响，说明UGP2特异性调控CD8+ T细胞中UDP-Glc/UDP-Gal依赖的代谢过程，而不干扰其他葡萄糖依赖的生物合成或能量途径。
通过分析Lm-OVA感染小鼠中CD8+ Tn和Teff细胞的蛋白质组数据，作者发现CD8⁺ Teff细胞中GSL合成相关酶（GALE、UGCG、B4GALT5）在感染后表达上调，配合13C标记实验发现，Teff细胞中GSL类脂标记速率远高于Tn细胞。GA1神经节苷脂显示多重糖链标记（m+6、 +12、+18），提示葡萄糖广泛用于合成GSL糖链。人源CD8⁺ T细胞也通过葡萄糖合成GM3神经节苷脂，提示该代谢途径具有跨物种保守性。因此，GSL合成是CD8+ Teff细胞中葡萄糖的主要代谢途径，且脂质高周转率表明其持续合成需求。
通过药物（Eliglustat）和Ugcg（催化GSL合成第一步酶的编码基因）基因敲除手段干扰GSL合成，研究进一步证实了其对CD8⁺ T细胞扩增和功能的重要性。GSL缺失虽不影响糖酵解或ATP总生成，但显著削弱T细胞扩增能力，并在体外和体内均导致细胞毒性下降。与此一致，Gale（另一种参与GSL合成的酶）的缺失同样抑制Teff扩增。因此，GSL合成是葡萄糖衍生UDP-Glc的关键代谢途径，对体内CD8+ Teff细胞扩增至关重要。
糖鞘脂是T细胞膜脂筏的重要成分，调节TCR信号聚集和放大。研究发现，UGCG、UGP2或GALE缺失均可减少脂筏（CTxB结合减少），破坏TCR交联诱导的脂筏聚集。进一步分析显示，GSL缺失不影响ZAP70磷酸化，但下游LAT-PLCγ1-c-Jun轴激活受阻，提示TCR信号在远端受限。因此，UGCG依赖的GSL生物合成缺陷通过破坏脂筏阻碍远端TCR信号传导，影响CD8+ T细胞功能。
RNA-seq与蛋白质组学分析表明，UGCG缺失T细胞中与细胞毒性相关基因（如Gzmb、Il2ra、Klrd1、Klrc1）和蛋白（GZMA/B/E、PRF1）表达下调。功能上，UGCG缺失T细胞杀伤癌细胞能力下降、GZMB表达降低，但脱颗粒能力（LAMP1）不变，提示杀伤缺陷主要源于细胞毒蛋白合成受限。在B16-OVA小鼠模型中，UGCG缺失T细胞无法延缓肿瘤生长或改善生存，抗肿瘤能力几乎丧失。因此，GSL生物合成对体内CD8+ T细胞的细胞毒性功能和肿瘤控制至关重要。
综上所述，本研究揭示了糖鞘脂生物合成是CD8⁺ T细胞体内葡萄糖的关键代谢去路之一，这区别于传统的能量代谢角色。该代谢路径通过维持脂筏结构，调控TCR信号转导，从而促进细胞毒蛋白表达和抗肿瘤效应。T细胞可能通过优先氧化非葡萄糖碳源以维持能量稳态，将葡萄糖资源专用于GSL等支持增殖与功能的合成过程。该发现不仅加深了对T细胞代谢-功能耦合机制的理解，也为免疫治疗中代谢调控提供了新靶点。然而，这一机制也提示我们——在使用GSL抑制剂治疗肿瘤时需权衡其对T细胞抗肿瘤能力的长期影响，其在自身免疫性疾病中的潜在价值也值得进一步探索。
https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(25)00333-X
制版人： 十一
参考文献
1. Pearce, E.L. et al. Fueling immunity: insights into metabolism and lymphocyte function.Science.2013; 342, 1242454.
2. Jacobs, S.R. et al. Glucose uptake is limiting in T cell activation and requires CD28-mediated Akt-dependent and independent pathways.J. Immunol.2008; 180:4476-4486.
3. Chang, C.-H. et al. Posttranscriptional control of T cell effector function by aerobic glycolysis.Cell.2013; 153:1239-1251.
4. Ma, E.H. et al. Metabolic profiling using stable isotope tracing reveals distinct patterns of glucose utilization by physiologically activated CD8+ T cells.Immunity.2019; 51:856-870.
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