Cell | 肝脏参与癌症恶病质的机制

撰文丨李淡宁

癌症能够引发患者全身代谢的显著变化, 这种现象在癌症恶病质(cancer cachexia,CCx) 中尤为明显。CCx是一种多因素综合征，其特征是体重不自主地大幅下降。根据肿瘤类型，50%-80%的癌症患者患有CCx。CCx是系统性炎症、能量消耗增加、分解代谢增加和食欲不振等多种因素共同作用的结果，由肿瘤和宿主来源因素诱导。各种肿瘤来源蛋白的循环水平升高被认为是 CCx 的介质。这些因素要么直接驱动关键靶组织（如肌肉和脂肪组织）的分解代谢过程，要么引发导致全身性消耗的宿主反应。特定的细胞因子，包括白细胞介素 (IL)-6、生长分化因子 15 和白血病抑制因子，被认为在 CCx 的病因学中起着核心作用，可将 CCx 与体重稳定的癌症状态区分开来。虽然大量的研究集中于阐明控制骨骼肌和脂肪组织消耗过程的机制，但对肝脏的作用关注较少。最近的研究还将 CCx 与肝功能和炎症的变化联系起来。然而，对 CCx 肝细胞特异性变化的分子水平洞察以及它们如何与体重稳定的癌症的区别仍然有限，而且肝细胞分泌 蛋白是否会导致全身性组织消耗尚不清楚。

近日，德国环境健康研究中心慕尼黑亥姆霍兹糖尿病与癌症研究所（IDC）Mauricio Berriel Diaz和Stephan Herzig团队，在

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为了研究CCx中肝细胞特异性的变化，本文研究人员采用“特定细胞类型标记细胞核分离法”（isolation of nuclei tagged in specific cell types, INTACT）从不同体重稳定型癌症和CCx小鼠模型的肝细胞中分离细胞核。对全肝和 GFP+肝细胞核进行RNA测序 (RNA-seq) 及ATAC-seq。鉴定出5,534个基因，这些基因在GFP+细胞核或全肝细胞核中，在一种或多种条件下发生显著改变；k均值聚类分析将这些基因分为9个基因簇（GC1-GC9）。在恶病质进展过程中，肝细胞中激活的基因 (GC3) 在氨基酸代谢/分解代谢过程和急性期反应通路中富集，而恶病质进展与肝细胞中参与蛋白质折叠 (GC4) 和脂肪酸代谢 (GC6) 的基因受到抑制有关。并且研究人员发现发现GC3和GC8尤其含有许多编码分泌蛋白的基因；提示肝细胞可能通过某种途径影响恶病质的进展。接着，研究人员对其背后的机制进行了探索，他们发现NR1D2和RORC与恶病质进展过程高度相关；它们与昼夜节律钟的关键成员核激素受体家族REV-ERB和视黄酸孤儿相关受体（ROR）相关。肝细胞特异性REV-ERBα (Nr1d1编码) 和REB-ERBβ缺陷的健康小鼠公开RNA测序数据整合分析结果显示，NR1D2/RORC的靶基因在本文RNA测序数据的 GC3区特别富集；GC3簇基因在肝脏REV-ERBα和REB-ERBβ缺陷的小鼠中，在环境时钟（zeitgeber time, ZT）10时优先被诱导；表明REV-ERBs表达下调驱动恶病质发展。

鉴于上述数据已确定Nr1d1表达下降是肝细胞转录变化的潜在驱动因素，研究人员想测试REV-ERBα的过表达是否会对 CCx的发育产生影响。BALB/c小鼠注射表达REV-ERBα或GFP的腺相关病毒 (AAV) 数据证实，过表达REV-ERBα使恶病质症状得到缓解。由于GC3簇基因在肝脏REV-ERBα和REB-ERBβ缺陷型小鼠中在环境时钟10时被优先诱导，而GC3簇基因中有大量编码分泌肝脏因子的基因；于是研究人员着手寻找受REV-ERB调控的且介导组织耗费的肝脏因子。通过对比GC3簇编码分泌蛋白的基因在CCx的肝脏细胞中诱导表达水平，研究人员挑选了13个最佳候选肝脏分泌因子；同时进一步在REV-ERBα/β缺陷型小鼠检测最佳候选肝脏分泌因子的表达水平，其中 Lbp (lipopolysaccharide binding protein)、Itih3 (inter-alpha-trypsin inhibitor heavy-chain H3)、Cxcl14 (chemokine (C-X-C motif) ligand 14) 及Igfbp1 (insulin-like-growth-factor-binding protein 1)，在一个或多个时间点下被显著诱导。随后，研究人员分析了已发表的肝脏过表达REV-ERBα转基因小鼠数据，结果显示Lbp，Itih3与Igfbp1在光照期间表达水平显著下调。最后，研究人员检测了癌症恶病质患者血液中，上述肝脏因子的水平。与健康人群比较，癌症恶病质患者血液中的LBP, ITIH3与IGFBP1水平显著升高。在胰腺癌症患者群组中（24稳定体重，44恶病质），恶病质患者血液中的LBP, ITIH3与IGFBP1水平显著升高。在肺癌群组中（49稳定体重，23恶病质），恶病质患者血液中的LBP, ITIH3与IGFBP1水平亦显著升高。

综上所述，本文采用全新视角，阐述了生物钟、肝脏分泌因子及癌症恶病质之间的关系；逻辑思路慎密而又清晰，数据层次精准并充分，整篇文章内容简略而不简单。研究内容包含了各种充足的小鼠模型数据，同时也囊括了病人的数据。未来研究，可从小鼠在活动-静息期间的生理活动出发，如夜间给食与禁食条进行，肝脏分泌因子与癌症恶病质之间的关系，进一步挖掘癌症恶病质深层的调控机制；为人类解决癌症恶病质无药可用的局面。

值得一提的是，同期来自美国寺崎生物医学创新研究所的沈西凌团队在Cell上在线发表题为Vagal blockade of the brain-liver axis deters cancer-associated cachexia的文章，探讨了迷走神经在CAC发病机制中的潜在作用，发现迷走神经功能障碍介导了肿瘤对肝脏代谢的影响，导致恶病质的发生，首次揭示神经炎症通过迷走神经远程调控肝脏代谢的上游驱动分子机制，并证明通过各种侵入性或非侵入性方法阻断右侧颈迷走神经，可以缓解恶病质，将恶病质的进展与肿瘤负荷解耦，并可与化疗协同作用以改善小鼠的整体健康和生存率。

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00741-X

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.07.016

制版人： 十一

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