双靶协同，破局耐药：埃万妥单抗联合兰泽替尼一线治疗EGFR突变NSCLC获突破性OS获益

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埃万妥单抗+兰泽替尼方案一线治疗中位OS超4年，有望深刻改写一线治疗格局

近年来，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）的出现显著改善了EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的生存预后。然而，耐药问题仍是影响患者长期获益的关键挑战，常常导致疾病进展，限制了患者的总生存期（OS）提升空间。因此，探索能有效延缓耐药、优化耐药谱、最终带来深度和持久生存获益的一线治疗方案，成为临床亟待解决的核心问题。

值得欣喜的是，靶向EGFR/MET的双特异性抗体埃万妥单抗联合兰泽替尼这一创新组合方案取得了重大突破。其用于一线治疗EGFR突变（19del/L858R）晚期NSCLC成人患者的适应症已在国内正式获批。该方案的独特之处在于通过双靶协同、互补抑制的机制，优化了治疗后的耐药谱，有效降低了复杂耐药突变的发生率，为患者带来了显著OS获益。关键性III期MARIPOSA研究数据显示，该联合方案的中位OS可超4年，为EGFR突变晚期NSCLC患者带来更优治疗选择[1]。基于上述背景，医学界肿瘤频道特邀南京大学医学院附属金陵医院宋勇教授以及浙江省肿瘤医院范云教授就目前EGFR突变晚期NSCLC一线治疗现状、第三代EGFR-TKI耐药机制及埃万妥单抗的关键研究等话题展开深入探讨，以期为临床医生带来更全面深入的思考。本文特此整理关键信息，以飨读者。

医学界：EGFR经典突变19外显子缺失（del19）和21外显子L858R点突变约占全部EGFR突变的80%，因此针对该类人群的NSCLC治疗策略显得尤为重要。能否请您结合临床实践，谈谈目前EGFR敏感突变晚期NSCLC一线治疗的现状?

宋勇教授

靶向治疗为肺癌精准治疗开辟了道路。作为驱动基因，EGFR靶向治疗的发展历程已超过20年。在这20年间，我们对EGFR基因在发病机制、分子流行病学以及临床治疗策略上的认知都发生了巨大变化。

最初，我们认识的EGFR突变主要是经典的19外显子缺失和21外显子L858R点突变。如今，EGFR突变可分为几大类：如经典突变（约占80%）、非经典突变以及p环和α螺旋压缩突变（PACC）等。20多年来针对EGFR靶点的治疗进展始于第一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），其中吉非替尼是首个获批的药物，此后全球陆续上市了多种一代TKI，第二代EGFR-TKI也相继问世。尽管一代和二代TKI的表现亮眼，然而真正显著改善EGFR突变患者生存期和生活质量的是第三代EGFR-TKI。以奥希替尼为代表的第三代EGFR-TKI不仅对一线治疗的经典EGFR突变患者有效，更关键的是解决了第一代/第二代TKI耐药后常见的T790M突变问题，显著延长了患者的无进展生存期（PFS）和OS，标志着EGFR突变肺癌治疗进入了一个崭新时代。关键性临床研究，如AURA系列[2,3]和FLAURA研究[4]，奠定了三代TKI作为一线治疗标准方案的基础。如今，业界对新型EGFR-TKI的PFS预期显著提高，如果一个药物的一线PFS无法达到20个月以上，则被认为不够理想。

尽管如此，与其他靶点如间变性淋巴瘤激酶（ALK）、c-ROS肉瘤致癌因子-受体酪氨酸激酶（ROS1）等相比（例如三代ALK-TKI的5年PFS率可超过60%[5]），EGFR-TKI在患者长期生存获益方面仍有提升空间。为此，当前研究主要聚焦于两大方向：联合治疗策略与第四代TKI的研发。在联合治疗方面，核心目标是克服耐药、延长生存。一方面，探索与化疗的联合，如FLAURA2研究[6]评估了奥希替尼联合化疗一线治疗经典EGFR突变患者，结果显示联合方案显著延长了PFS。国内研发的三代TKI类似研究也观察到显著的PFS获益，但OS数据有待揭晓。另一方面，探索与双特异性抗体的联合。MARIPOSA研究评估了埃万妥单抗联合三代TKI兰泽替尼对比三代TKI奥希替尼单药一线治疗EGFR突变患者[1]，研究早期即显示联合方案带来显著的PFS获益（HR=0.70）。尤为重要的是，2024年欧洲肺癌大会（ELCC）上公布的最新结果（中位随访37个月）证实[7]，联合治疗组中位OS也取得了具有统计学和临床意义的显著改善，1年、2年OS率也明显优于对照组。MARIPOSA研究是首个在一线治疗中，通过联合治疗（双抗+TKI）对比单药三代TKI获得明确OS阳性结果的临床试验，这一突破性成果预计将改变EGFR突变肺癌一线治疗的格局。与此同时，四代EGFR-TKI的研发也在积极推进，主要针对三代TKI（如奥希替尼）耐药后的新机制（如C797S突变）。虽然针对性的临床试验已经启动，但目前尚无第四代TKI药物正式获批上市。作为临床医生，我们期待更多新药以及新方案能尽快问世及获批，不仅应用于后线治疗，未来更希望其能在一线治疗中为患者带来更优的生存获益。

医学界：第三代EGFR-TKI已成为EGFR突变晚期NSCLC的一线标准治疗，但仍旧无法避免疾病进展。能否请您简要介绍一下目前第三代EGFR-TKI的耐药机制？

宋勇教授

随着EGFR-TKI临床应用的深化，其耐药机制研究取得显著进展，但整体认知仍处于持续探索阶段。目前耐药机制可系统归纳为三类[8]：首先是靶内耐药（On-target），表现为EGFR基因自身的继发性突变。第一代TKI耐药主要集中于T790M突变，该机制已通过第三代药物有效克服；而第三代TKI（如奥希替尼）的耐药则多表现为C797X突变或EGFR基因扩增。其次是靶外耐药（Off-target），涉及其他信号通路异常激活，典型代表包括间质上皮转化因子（MET）突变/扩增、组织学转化现象（约6%的EGFR突变肺腺癌患者治疗后转化为小细胞肺癌），以及BRAF、RET、HER2等驱动基因改变。第三类为机制未明型耐药，即使通过重复活检等系统检测，仍有20%-30%患者无法明确耐药机制。

耐药机制的复杂性导致临床干预面临双重挑战：一方面缺乏标准化治疗方案；另一方面即便识别出特定机制（如MET异常），现有针对性治疗策略（包括MET双抗或抗体偶联药物等）的临床证据仍显不足，且此类事件发生率有限，显著增加治疗难度。对此当前临床实践主要采取两大应对策略：其一是联合治疗模式的创新应用，例如ORIENT-31研究[9]采用抗血管生成药物联合化疗及免疫治疗的三联方案；同时中国已批准EGFR/MET双特异性抗体（伊沃西单抗）联合化疗用于EGFR-TKI进展后的治疗，通过多通路协同作用克服耐药。其二是加速第四代EGFR-TKI研发，重点针对三代药物耐药机制（如C797X突变）。中国创新药企在此领域取得实质性突破，多个候选药物已推进至II期临床阶段，并即将启动III期试验。

总体而言，耐药性问题伴随靶向治疗全程发展，虽解决路径仍存挑战，但通过耐药机制的持续解析、创新药物研发及治疗策略优化，有望为患者提供更有效的干预方案。

医学界：今年ELCC大会中公布了III期MARIPOSA研究的OS数据，埃万妥单抗联合治疗组中位OS可超过4年。在您看来，埃万妥单抗联合治疗能取得如此优异OS获益的原因是什么？

范云教授

在晚期NSCLC一线治疗中，肿瘤异质性引发的耐药克隆动态演变特性，使得短期疗效指标[如客观缓解率（ORR）]难以全面反映治疗对长期生存获益的影响。MARIPOSA研究数据显示[1]，埃万妥单抗联合兰泽替尼的全人群ORR达86%，与奥希替尼单药治疗的85%相近，均接近当前EGFR靶向治疗的疗效上限。值得关注的是，两组持续缓解时间（DoR）存在显著差异：联合治疗组的中位DoR长达25.8个月，较奥希替尼组的16.8个月延长近10个月。这种显著的DoR延长提示，联合方案可能通过多靶点协同抑制作用或延缓耐药克隆的演化，为长期OS获益奠定了重要基础。此外，最新数据进一步显示，埃万妥单抗联合兰泽替尼的颅内持续缓解时间（icDoR）达35.7个月，较奥希替尼组延长约6.1个月，充分体现了其卓越的颅内渗透能力及持久的肿瘤控制效能，这为患者长期OS获益提供了额外的支持。

从药物机制层面分析，埃万妥单抗作为EGFR/cMET双特异性抗体，能够通过三重机制协同发挥抗肿瘤作用[10,11]：其一，通过阻断EGFR和MET配体结合，直接抑制下游信号通路激活，并诱导受体泛素化降解；其二，临床前研究已证明埃万妥单抗结合可触发EGFR和cMET受体降解；其三，通过Fc段介导的抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和抗体依赖性细胞吞噬（ADCP）效应，招募单核细胞、巨噬细胞及自然杀伤细胞（NK细胞）浸润肿瘤微环境，重塑抑制性免疫微环境。这种免疫调控特性可能促进免疫记忆细胞的形成，进而产生“免疫拖尾效应”——即使治疗终止后，免疫系统仍可持续识别并清除残留肿瘤细胞，为患者实现长期无进展生存甚至潜在临床治愈提供了理论依据。

医学界：基于III期MARIPOSA研究结果，埃万妥单抗联合兰泽替尼已在我国大陆获批用于EGFR突变晚期NSCLC一线治疗。基于此，您认为此次埃万妥单抗的获批将会对我国临床实践产生怎样的影响？

范云教授

基于MARIPOSA研究的显著生存获益[1]，埃万妥单抗联合兰泽替尼在我国大陆成功获批用于EGFR敏感突变晚期NSCLC一线治疗，将对临床实践产生深远影响。

首先，该方案确立了新的治疗标准。研究显示，埃万妥单抗联合兰泽替尼方案中位OS突破4年且显著优于当前标准奥希替尼单药（HR=0.75），4年OS率提升至56%，中位PFS延长至23.7个月[7]。这一在亚洲人群中验证的生存优势，为患者提供了首个经OS证实优于三代TKI单药的无化疗方案。其次，方案显著破解了脑转移治疗瓶颈，对约占患者四成的脑转移群体展现出卓越颅内控制能力，其3年颅内PFS率达36%（奥希替尼单药组为18%），且对TP53共突变、肝转移等高危特征患者同样有效，为传统预后不良群体带来新希望。

此外，该方案将推动精准治疗深化与全程管理革新。其双靶点机制（EGFR/cMET双抗联合三代TKI）通过阻断上下游通路延缓耐药，早期强效干预有望改变疾病自然病程。同时，研究证实第3周期第一天ctDNA清除者PFS显著延长（24个月 vs 16.5个月），凸显了动态监测对疗效预测的重要价值。此外，在重塑治疗格局方面，该方案获批促使临床需建立分层路径：对一般状况良好（尤其伴脑转移/高危因素）患者优先推荐埃万妥单抗联合兰泽替尼；虽然埃万妥单抗联合化疗已获批二线，但其OS获益低于一线埃万妥单抗联合兰泽替尼方案（17.7个月 vs 15.3个月），这更凸显了尽早使用优质方案的关键性。

再者，安全性管理是保障疗效的重要环节，未来需完善系统性管理流程。例如，针对静脉血栓栓塞（VTE）风险和输注不良反应，可通过预防性抗凝治疗及新型皮下制剂改善。PALOMA-3研究[12]表明，埃万妥单抗皮下注射和静脉注射展现出相似的药代动力学和客观缓解率，且输液反应和VTE发生率较低，预防性抗凝治疗安全性良好并有效降低VTE风险。另外，埃万妥单抗皮下注射仅需5分钟，给药时间大幅缩短，提高了患者依从性。期待埃万妥单抗皮下剂型早日获批，造福更多患者。此外，未来需进一步强化多学科协作（MDT）模式，积极评估治疗风险并及时干预，以提升整体治疗耐受性。

综上所述，埃万妥单抗联合疗法的获批标志着我国EGFR突变NSCLC治疗进入新阶段。其明确的生存获益、对难治群体的突破性疗效，将推动治疗策略向早期强效联合转变。

专家简介

范云教授

• 浙江省肿瘤医院胸部肿瘤内科主任，主任医师，博导
  

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事
  

• CSCO非小细胞肺癌专家委员会副主任委员
  

• CSCO小细胞肺癌专家委员会副主任委员
  

• CSCO患者教育专家委员会副主任委员
  

• 中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会常委
  

• 浙江省抗癌协会肿瘤内科专委会主任委员
  

• 浙江省医师协会肿瘤精准治疗专委会主任委员
  

• 浙江省医学会肿瘤学分会副主任委员

专家简介

宋勇教授

• 主任医师 博士生导师
  

• 南京大学医学院金陵医院呼吸与危重症医学科
  

• 中国药科大学附属南京天印山医院胸部肿瘤中心
  

• 南京大学呼吸病学研究所所长
  

• 中华医学会呼吸病分会委员
  

• 江苏省医学会呼吸病分会主任委员
  

• 江苏省医师协会呼吸分会候任会长
  

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
  

• Translational Lung Cancer Research

  》杂志（SCI收录)主编、《中华医学杂志》编委

参考文献：

[1]Cho BC, et al. Amivantamab plus Lazertinib in Previously Untreated EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2024;391(16):1486-1498.

[2]Jänne PA, et al. AZD9291 in EGFR inhibitor-resistant non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2015 Apr 30;372(18):1689-99.

[3]Mok TS, et al. Osimertinib or Platinum-Pemetrexed in EGFR T790M-Positive Lung Cancer[J]. N Engl J Med. 2017 Feb 16;376(7):629-640.

[4]Suresh SR, et al. Overall Survival with Osimertinib in Untreated, EGFR-Mutated Advanced NSCLC[J]. N Engl J Med. 2020 Jan 2;382(1):41-50.

[5]Wu YL, et al. First-line lorlatinib versus crizotinib in Asian patients with advanced ALK-positive NSCLC: 5-year outcomes from the CROWN study. J Thorac Oncol. Published online February 28, 2025.

[6]Planchard D, et al. FLAURA2 Investigators. Osimertinib with or without Chemotherapy in EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2023 Nov 23;389(21):1935-1948.

[7]Cho BC, et al. Amivantamab plus lazertinib vs osimertinib in first-line (1L) EGFR-mutant (EGFRm) advanced NSCLC: Final overall survival (OS) from the phase III MARIPOSA study. 2025 ELCC. 4O.

[8]Zhou Q , et al. Consensus on the lung cancer management after third-generation EGFR-TKI resistance. Lancet Reg Health West Pac, 2025, 53: 0.

[9]Li Z, et al. Survival impact of immunotherapy (IO) after chemo-failure in EGFR-mutated NSCLC: A post-hoc analysis of the Orient-31 trial [Poster]. 2025 European Lung Cancer Congress (ELCC); March 26-29, 2025; Paris, France. Abstract 68P.

[10]Yu HA, et al. Detection of MET amplification (METamp) in patients with EGFR mutant (m) NSCLC after first-line (1L) osimertinib.. JCO 41, 9074-9074(2023).

[11]Moores SL, et al. A Novel Bispecific Antibody Targeting EGFR and cMet Is Effective against EGFR Inhibitor-Resistant Lung Tumors. Cancer Res. 2016;76(13):3942-3953.

[12]Leighl NB, et al. Subcutaneous versus Intravenous Amivantamab, both in Combination with Lazertinib, in Refractory EGFR-mutated NSCLC: Primary Results from the Phase 3 PALOMA-3 Study. J Clin Oncol. 2024 Jun 10:JCO2401001.

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