Redox Biol-IF11.9 | 北中医杨宝峰团队揭示黄连中产物13-Me-PLT靶向减轻心肌缺血/再灌注损伤

传统中医（TCM）拥有丰富的生物活性化合物资源，这些化合物在心血管疾病治疗方面具有潜在应用价值。黄连（Coptidis chinensis）是中医中广泛使用的草药之一，已被证明在治疗各种全身性疾病方面具有药理作用。棕榈碱（Palmatine，PLT）是从黄连中提取的一种生物活性异喹啉类生物碱，具有多种心脏保护特性，包括抗炎、抗氧化和抗纤维化作用。最近，我们小组通过在 C-13 位置引入甲基的方式合成了新型棕榈碱衍生物——13-甲基棕榈碱（13-Me-PLT）。初步数据表明，13-Me-PLT 在心肌梗死模型中具有治疗效果。然而，13-Me-PLT 在心肌缺血/再灌注损伤中发挥保护作用的确切机制尚不清楚。

2025 年 8 月 5 日，北京中医药大学中医学院杨宝峰团队在Redox Biol（IF 11.9）发表题为“13-methylpalmatine alleviates myocardial ischemia/reperfusion injury by potentially targeting the C5a-C5aR1 axis to inhibit neutrophil extracellular trap formation”的文章。RNA 测序（RNA-seq）数据进行的基因集富集分析（GSEA）显示，缺血/再灌注组中 NET 相关信号通路显著上调，而在接受 13-Me-PLT 治疗后这一情况得到了逆转。在差异表达基因（DEGs）中，C5ar1 在缺血/再灌注损伤中显著上调，而 13-Me-PLT 则使其显著下调。证明了抑制 C5a-C5aR1 轴可减少 NET 的形成，并减轻急性心肌缺血再灌注损伤，强调了中性粒细胞在这一病理过程中的关键作用。此外，我们的研究为治疗策略提供了新的见解，并突出了 13-Me-PLT 作为治疗与缺血再灌注相关的心血管疾病的有前景的心血管保护剂的重要性。

• 13-Me-PLT 是一种新的用于缓解心肌缺血/再灌注损伤的候选药物。

• 抑制 C5a-C5aR1 可减少内皮细胞外陷阱（NETs）的形成，并减轻心肌缺血/再灌注损伤。

• 13-Me-PLT 能有效抑制中性粒细胞上表达的 C5aR1，从而保护心肌。

摘要

补体系统激活所引发的炎症是心肌缺血/再灌注（I/R）损伤的重要致病因素。然而，有效的治疗靶点和药物干预手段仍较为有限。在本研究中，我们发现从黄连中分离出的天然异喹啉生物碱 13-甲基棕榈胺（13-Me-PLT）是一种具有心脏保护作用的物质，它能够改善大鼠心肌 I/R 损伤模型的心脏功能并减轻炎症反应。RNA 测序（RNA-seq）分析显示，心肌 I/R 损伤中存在显著的中性粒细胞外陷阱（NET）形成相关信号通路和 C5ar1 基因的上调，而这些均可通过 13-Me-PLT 治疗得到逆转。生物信息学分析、生物物理测定和流式细胞术证实，13-Me-PLT 能够有效抑制中性粒细胞上的 C5a 受体 1（C5aR1）。然而，C5a-C5aR1 轴在心肌 I/R 损伤期间 NET 形成过程中的作用仍不清楚。在本研究中，我们使用 C5aR1 的一种药理学抑制剂，证明了 C5a-C5aR1 轴的激活通过诱导 NET 的形成来促进心肌缺血/再灌注损伤，并且在 BM213（C5aR1 激动剂）处理的大鼠模型中，13-Me-PLT 有效地抑制了这两个过程。在体外实验中，13-Me-PLT 抑制了 NET 相关蛋白的表达，并减轻了中性粒细胞中的纤维状 NET 结构，进一步支持了其心脏保护作用。总之，我们的研究结果表明，C5a-C5aR1 轴的激活以 NET 依赖的方式加剧了心肌缺血/再灌注损伤。13-Me-PLT 通过可能抑制 C5a-C5aR1 轴介导的 NET 形成发挥心脏保护作用，突显了其作为心肌缺血/再灌注损伤治疗候选药物的潜力。

在本研究中，我们发现 13-Me-PLT 是一种新的能够保护心脏免受心肌缺血/再灌注损伤的化合物。通过体内和体外实验，我们首次证明 13-Me-PLT 能显著改善心脏功能，并通过抑制中性粒细胞上的 C5aR1 来减轻过度的炎症反应，从而抑制由 C5a-C5aR1 轴介导的 NET 形成。这些发现揭示了一个此前未被认识到的药理机制，并为治疗心肌缺血/再灌注损伤提供了一种有前景的治疗策略。

该图示展示了 13-Me-PLT 对心脏的保护作用的潜在机制：在心肌缺血/再灌注损伤期间，抑制中性粒细胞中由 C5a-C5aR1 介导的 NETs（病灶相关性细胞外网）的形成。C5a 与 C5aR1 结合会触发活性氧（ROS）的产生，从而驱动髓过氧化物酶（MPO）和神经元烯醇化酶（NE）向细胞核内转移，以介导组蛋白 H3 的瓜氨酸化和染色质去压缩，最终导致带有颗粒蛋白的 DNA 支架从细胞外释放出来。13-Me-PLT 选择性地抑制中性粒细胞中的 C5aR1，从而抑制 NETs 的形成，并进一步减轻心肌缺血/再灌注损伤。

【结果部分】

1.13-Me-PLT对大鼠心肌I/R损伤的心脏保护作用。

2.13-Me-PLT抑制大鼠心肌I/R损伤时C5aR1和NET的形成。

3.13-Me-PLT降低梗死区边缘区表达C5aR1的中性粒细胞。

4.C5a-C5aR1轴抑制对大鼠心肌缺血再灌注损伤有保护作用。

5.C5a-C5aR1轴抑制可减少大鼠心肌缺血再灌注损伤后NETs的形成。

6. 13-Me-PLT可改善C5aR1过表达介导的心肌损伤和NETs形成。

7.13-Me-PLT抑制体外网状结构的形成并改善rmC5a诱导的长网状结构。

8. 13-Me-PLT心脏保护作用的拟议机制的示意图：在心肌I/R损伤期间抑制C5a-C5aR1介导的中性粒细胞中的NETs形成。C5a与C5aR1结合触发ROS生成，驱动MPO和NE核转位介导组蛋白H3瓜氨酸化和染色质解聚，导致细胞外释放颗粒蛋白修饰的DNA支架。13 Me PLT选择性抑制中性粒细胞C5aR1，抑制NETs形成，进一步减轻心肌I/R损伤。ROS，活性氧物种。C5aR1，C5a受体1；髓过氧化物酶；NE，中性粒细胞弹性蛋白酶；CitH3，瓜氨酸化组蛋白H3。

总之，我们的研究表明，对 C5a-C5aR1 轴的药物抑制作用是一种有效的治疗策略，能够减轻由 NETs 引发的炎症反应，并进一步减轻心肌缺血/再灌注损伤。更重要的是，13-Me-PLT 因其抗炎特性而成为一种潜在的药物候选物，至少部分是通过有效抑制中性粒细胞上的 C5aR1 而实现的。这些发现强调了 13-Me-PLT 作为治疗心肌缺血/再灌注损伤的新疗法的潜在应用价值，为治疗干预提供了新的途径。

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2213231725003155?via%3Dihub

中医药基础科研技术服务及加群交流：

相关咨询，加微信：1278317307。

【福利时刻】科研服务（点击查看）：、、、、、。咨询加微信：1278317307。